Apoptoz haqida

Apoptoz (qadimgi yunoncha ἀπόπτωσις "yiqilib tushmoqda", dan ἀπό- + πτῶσις "qulash") - bu dasturlashtirilgan hujayra o'limining tartibga solingan jarayoni, natijada hujayra cheklangan holda, individual apoptotik tanalarga parchalanadi plazma membranasiO'lik hujayralarning bo'laklari odatda juda tez yo'qoladi (o'rtacha 90 daqiqa ichida) fagotsitlangan makrofaglar yoki qo'shni hujayralar, rivojlanishni chetlab o'tib yallig'lanish reaktsiyasiMorfologik jihatdan aniqlanadigan apoptoz jarayoni 1-3 soat davom etadi. Apoptozning asosiy funktsiyalaridan biri nuqsonli (shikastlangan, mutant, yuqtirilgan) hujayralarni yo'q qilishdir. ko'p hujayrali organizmlar apoptoz ham jarayonlarda ishtirok etadi farqlash Va morfogenez, uyali aloqani saqlab qolishda gomeostazrivojlanish va faoliyat yuritishning muhim jihatlarini ta'minlashda immunitet tizimiApoptoz har bir odamda kuzatiladi eukaryotlardan boshlab bir hujayrali protozoa va yuqori organizmlargacha. Dasturlashtirilgan o'limda prokaryot eukaryotik apoptotik oqsillarning funktsional analoglari ishtirok etadi.

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi bo'yicha tadqiqotlar 1960-yillarning oxirlaridan beri olib borilmoqda. "Apoptoz" atamasi birinchi marta ... da ishlatilgan. 1972-yilda Britaniyalik olimlar - J. Kerr, E. Uayli va A. Kerri ishlarida. Apoptozning genetikasi va molekulyar mexanizmlarini o'rganishni birinchi bo'lib boshlaganlar qatorida S. Brenner, J. Sulston Va R. Horwitz, uchalasi ham ichkarida 2002-yilda mukofotlandi Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti Organ rivojlanishining genetik regulyatsiyasi sohasidagi kashfiyotlar va dasturlashtirilgan hujayra o'limini tadqiq qilishdagi yutuqlar uchun. Eukaryotik hujayralarda apoptozning asosiy mexanizmlari endi aniqlandi va apoptozni regulyatorlari va faollashtiruvchilari bo'yicha tadqiqotlar faol olib borilmoqda. Olimlarning qiziqishi dasturlashtirilgan hujayra o'limi haqidagi bilimlarni tibbiyotda davolash uchun qo'llash imkoniyatiga bog'liq. onkologik, otoimmun Va neyrodegenerativ kasalliklar.

O'rtacha kattalar tanasida apoptoz natijasida kuniga 50-70 hujayra nobud bo'ladi. milliardlab hujayralardan iborat. 8 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan o‘rtacha bolada apoptoz natijasida har kuni 20—30 milliard hujayra nobud bo‘ladi. Hayotining 1 yili davomida parchalanadigan hujayralarning umumiy massasi inson tanasi massasiga teng bo‘ladi. Bunda yo‘qotilgan hujayralar o‘rni ko'payish — hujayra populyatsiyasini ko'paytirish orqali bo'linishlar.

Tadqiqot tarixi

19-asr oxiriga kelib hujayralarni o'rganish usullarining izchil rivojlanishi ushbu sohadagi muhim kashfiyotlar bilan bog'liq edi. sitologiyaBiroq, qayd etilgan hujayra o'limi holatlari o'sha davr konsepsiyalari doirasida tasodifiy va rejalashtirilmagan hodisalar deb hisoblangan. Masalan, asarda hujayra o'limi faktiga havola mavjud. Karl Focht, 1842-yilga oid.

Ikkinchi yarmida hujayra o'limi jarayoniga ko'proq e'tibor qaratildi 20-asrIN 1951-yilda Alfred Gluksmanning maqolasi chop etildi, unda hujayra o'limi normal sharoitda ko'rib chiqildi ontogenetik rivojlanishDasturlashtirilgan hujayra o'limi hodisasini o'rganish 1960-yillarning oxirlarida boshlangan. Bu sohada birinchilardan bo'lib hujayra o'limini o'rgangan Jon Kerr edi. gepatotsitlar kalamushlarda o'tkir jigar shikastlanishida. 1972-yilda J. Kerr boshchiligidagi britaniyalik olimlar guruhi birinchi marta dasturlashtirilgan hujayra o'limini tasvirlash uchun "apoptoz" atamasidan foydalanishni taklif qilishdi. Ularning maqolasida, nashr etilganBritaniya saraton tadqiqotlari jurnali^(inglizcha)"Ular apoptozning morfologik tavsifini berishdi va bu jarayonning funktsiyalari haqida asosiy g'oyalarni bildirishdi. 14 mart 2000-yil Jon Kerr nufuzli mukofotga sazovor bo'ldi Pol Erlix va Lyudvig Darmshtedter mukofotlari apoptozni tadqiq qilishga qo'shgan hissasi uchun.

1974-yilda uchta olim Kembrij laboratoriyalar molekulyar biologiya — Sidney Brenner, Jon Sulston Va Robert Horvitz — nematod hujayralarining rivojlanishini o'rganishni boshladi Caenorhabditis elegansUlarning tadqiqotlari davomida rivojlanish jarayonida aniqlandi C. elegans 131 ta hujayra 1090 ta hujayradan nobud bo‘ladi. Vaqt o‘tishi bilan olimlar apoptozning genetik omillari va molekulyar mexanizmlarini aniqlashga muvaffaq bo‘ldilar. Natijada S. Brenner, J. Salston va R. Xorvits 2002-yilda Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti Organ rivojlanishining genetik regulyatsiyasi sohasidagi kashfiyotlari va dasturlashtirilgan hujayra o'limini tadqiq qilishdagi yutuqlari uchun. Bundan tashqari, 2000-yilda Robert Horvitz Jon Kerr bilan birgalikda Pol Erlix va Lyudvig Darmshtedter mukofotiga sazovor bo'ldi.

XX asrning so‘nggi o‘n yilligidan boshlab apoptozni o‘rganishga bag‘ishlangan nashrlar soni jadal o‘sdi. 1988-yilda Bcl-2 apoptoz jarayonini inhibe qiladi. 1980-yillarning oxiridan boshlab, retseptorga bog'liq asosiy apoptoz yo'llaridan birining asosini tashkil etuvchi Fas/FasL retseptor/ligand tizimi bo'yicha birinchi tadqiqotlar boshlandi. 1992-yilda ifodalanish fakti aniqlandi. fosfatidilserin apoptoz hujayralarining tashqi membranasida. 1993-yilda apoptoz oqsillarining ingibitorlari (IAP) aniqlandi. 1994-yilda strukturani o'rganish boshlandi kaspaza1996-yilda shunday aniqlandi sitoxrom c bilan birgalikda ATP kaspaza-3 ni faollashtirishda ishtirok etadi.

2000-yilga kelib, apoptoz bo'yicha nashrlar soni 35 539 tadan oshdi va 2008-yil mart oyiga kelib nashrlar soni 143 400 tadan oshdi. Hozirgi vaqtda eukaryotik hujayralarda apoptozning asosiy mexanizmlari aniqlandi va apoptoz regulyatorlari va faollashtiruvchilarini tadqiq qilish faol olib borilmoqda. Olimlar dasturlashtirilgan hujayra o'limi haqidagi bilimlarni davolashda qo'llash imkoniyatlariga qiziqishmoqda. onkologik, otoimmun Va neyrodegenerativ kasalliklar.

Apoptoz bosqichlari

Apoptoz jarayonini shartli ravishda uch bosqichga bo'lish mumkin: signalizatsiya (induktiv), effektor va degradatsiya (ijro yoki yo'q qilish bosqichi).

Signal fazasi

Apoptozning boshlanishi tashqi (hujayradan tashqari) yoki hujayra ichidagi omillar orqali sodir bo'lishi mumkin. Masalan, natijada gipoksiya, giperoksiya, kimyoviy yoki fizik vositalar ta'sirida subnekrotik shikastlanish, mos keladigan retseptorlarning o'zaro bog'lanishi, signalizatsiya buzilishlari hujayra aylanishi, o'chirishlar o'sish omillari va metabolizm va boshqalar. Boshlovchi omillarning xilma-xilligiga qaramay, ikkita asosiy yo'l ajralib turadi signal uzatish apoptoz: hujayra o'limi retseptorlari va mitoxondrial (ichki) yo'lni o'z ichiga olgan retseptorga bog'liq (tashqi) signalizatsiya yo'li.

Retseptorga bog'liq signalizatsiya yo'li

Apoptoz jarayoni ko'pincha (masalan, sutemizuvchilarda) hujayra membranasi yuzasida ifodalangan hujayra o'limi retseptorlari bilan ma'lum hujayradan tashqari ligandlarning o'zaro ta'siridan boshlanadi. Apoptotik signalni idrok etuvchi retseptorlar superoilaviyga tegishli. TNF-retseptorlar (o'sma nekrozi omili retseptorlari yoki qisqacha TNFR). Apoptozdagi roli tasvirlangan va aniqlangan eng ko'p o'rganilgan o'lim retseptorlari CD95 (Fas yoki APO-1 nomi bilan ham tanilgan) va TNFR1 (shuningdek, p55 yoki deb ham ataladi CD120a). Qo‘shimcha retseptorlarga CARI, DR3 (inglizcha death receptor 3 — «o‘lim retseptori 3»), DR4 va DR5 kiradi.

Barcha o'lim retseptorlari transmembran oqsillari, sitoplazmatik domenda 80 ta aminokislotadan iborat umumiy ketma-ketlikning mavjudligi bilan tavsiflanadi. Bu ketma-ketlik o'lim domeni (DD) deb ataladi va apoptotik signalning transduksiyasi uchun zarurdir. O'lim retseptorlarining hujayradan tashqari mintaqalari ligandlar trimerlari (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L va boshqalar) bilan o'zaro ta'sir qiladi. O'zaro ta'sir natijasida ligandlar trimerlari o'lim retseptorlarini trimerlashtiradi (ya'ni ular 3 ta retseptor molekulalarini "o'zaro bog'laydi". Shu tarzda faollashtirilgan retseptor mos keladigan hujayra ichidagi adapter (yoki adapterlar) bilan o'zaro ta'sir qiladi. CD95(Fas/APO-1) retseptorlari uchun adapter FADD (inglizcha Fas bilan bog'liq DD-oqsildan - "Fas retseptorining o'lim domeni bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil"). TNFR1 va DR3 retseptorlari uchun adapter TRADD (inglizcha TNFR1 bilan bog'liq DD-oqsildan - "TNFR1 retseptorining o'lim domeni bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil").

O'lim retseptorlari bilan bog'liq adapter prokaspazlar bilan effektorlar — initsialator kaspazalar oilasidan proteazalarning hali ham faol bo'lmagan prekursorlari — bilan o'zaro ta'sir qiladi. Natijada hosil bo'lgan ligand-retseptor-adaptor-efektor o'zaro ta'sir zanjiri aktivlashuv sodir bo'ladigan agregatlarning hosil bo'lishiga olib keladi. kaspazaBu birliklar deyiladi apoptosomalar, apoptotik chaperonlar yoki o'limga olib keladigan signalizatsiya komplekslari (DISC). Apoptozoma misoli sifatida kaspaza-8 faollashadigan FasL-Fas-FADD-prokaspaza-8 kompleksini keltirish mumkin.

O'lim retseptorlari, adapterlari va effektorlari bir-biri bilan tuzilishi jihatidan o'xshash domenlar orqali o'zaro ta'sir qiladi: DD, DED, CARD. DD (inglizcha o'lim domenidan)o'lim domeni^(inglizcha)") Fas retseptorining FADD adapteri bilan va TNFR1 yoki DR3 retseptorlarining TRADD adapteri bilan o'zaro ta'sirida ishtirok etadi. DED domeni (inglizcha o'lim effektor domenidan) FADD adapterining -8 va -10 prokaspazalari bilan o'zaro ta'sirini vositachilik qiladi. Domen CARD (inglizcha kaspazani faollashtirish va yollash domenidan) RAIDD adapterining procaspase-2 bilan o'zaro ta'sirida ishtirok etadi.

O'lim retseptorlari orqali uchta initsiator kaspazalari faollashtirilishi mumkin: -2, -8 va -10. Faollashtirilgan initsiator kaspazalari keyin effektor kaspazalarini faollashtirishda ishtirok etadi.

Mitoxondrial signalizatsiya yo'li

Umurtqali hayvonlarda apoptozning aksariyat shakllari hujayra o'limi retseptorlari orqali emas, balki mitoxondrial yo'l orqali sodir bo'ladi. Mitoxondrial apoptotik signalizatsiya yo'li membranalararo bo'shliqdan apoptogen oqsillarning chiqarilishi orqali amalga oshiriladi. mitoxondriyalar hujayra sitoplazmasiga. Apoptogen oqsillarning ajralib chiqishi, ehtimol, ikki yo'l bilan sodir bo'lishi mumkin: mitoxondrial membrananing yorilishi yoki tashqi mitoxondrial membranada yuqori o'tkazuvchan kanallarni ochish orqali.

Mitoxondrial apoptotik yo'lning asosiy hodisasi mitoxondrial tashqi membrananing o'tkazuvchanligining oshishi hisoblanadi (Inglizcha mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP). Apoptotik Bcl-2 oqsillari — Bax va Bak — MOMP ni ko'paytirishda muhim rol o'ynaydi. Ular tashqi mitoxondrial membranaga integratsiyalashadi va oligomerlashadi. Bu, ehtimol, hali noma'lum mexanizm orqali tashqi mitoxondrial membrananing yaxlitligini buzadi. MOMP ko'payganda, apoptozda ishtirok etadigan eruvchan oqsillar mitoxondrial membranalararo bo'shliqdan sitozolga chiqariladi: sitoxrom c — molekulyar og'irligi 15 kDa bo'lgan oqsil; prokaspazalar -2, -3 va -9; oqsil AIF (Inglizcha apoptosis inducing factor — "apoptozni keltirib chiqaruvchi omil") — flavoprotein molekulyar og'irligi 57 kDa.

Tashqi mitoxondrial membrananing yorilishi mitoxondrial matritsa hajmining oshishi bilan izohlanadi. Bu jarayon mitoxondrial membrana teshiklarining ochilishi bilan bog'liq bo'lib, membrana potensialining pasayishiga va osmotik nomutanosiblik tufayli mitoxondriallarning yuqori amplitudali shishishiga olib keladi. Diametri 2,6–2,9 nm bo'lgan teshiklar massasi 1,5 gacha bo'lgan past molekulyar og'irlikdagi moddalarni o'tkazishga qodir. kDaQuyidagi omillar teshiklarning ochilishini rag'batlantiradi: noorganik fosfat; kaspazalar; SH-reagentlar; kamaytirilgan hujayralarning kamayishi glutationta'lim reaktiv kislorod turlari; birdamliksizlik oksidlovchi fosforillanish protonofor birikmalari; Ca miqdorining ortishi²⁺ sitoplazmada; ta'sir keramidmitoxondrial hovuzning kamayishi ATP va boshqalar.

Sitokrom c hujayra sitoplazmasida oqsil bilan birga apoptosoma hosil bo'lishida ishtirok etadi APAF-1 (inglizcha Apoptoz Proteazasini Aktivlashtiruvchi Omil-1 dan - "apoptotik proteaza-1 ning faollashtiruvchi omili"). APAF-1 avval ATP energiyasi sarflanishi bilan sodir bo'ladigan reaksiya natijasida konformatsion o'zgarishlarga uchraydi. Transformatsiyalangan APAF-1 sitoxrom bilan bog'lanish qobiliyatiga ega bo'ladi deb taxmin qilinadi. cBundan tashqari, APAF-1 CARD domeni prokaspaza-9 uchun mavjud bo'ladi. Natijada, sitoxrom ishtirokida transformatsiyalangan APAF-7 oqsilining 1 ta subbirligining oligomerizatsiyasi sodir bo'ladi. c va prokaspaza-9. Apoptozoma shunday hosil bo'ladi, bu esa faollashadi kaspaz-9Yetuk kaspaza-9 effektorni hosil qilish uchun prokaspaza-3 ni bog'laydi va faollashtiradi. kaspaz-3Mitoxondrial membranalararo bo'shliqdan ajralib chiqadigan AIF flavoproteini kaspazalardan mustaqil ravishda ishlaydigan apoptoz effektoridir.

Apoptoz induksiyasining boshqa yo'llari

Apoptoz ikkita asosiy signalizatsiya yo'llarining birgalikdagi ta'siri orqali boshlanishi mumkin: retseptorga bog'liq va mitoxondrial. Bundan tashqari, apoptozni boshlashning bir qator kamroq tarqalgan mexanizmlari mavjud. Masalan, prokaspaza-12 ning faollashishi orqali, lokalizatsiya qilingan endoplazmatik retikulumProkaspaza-12 ning ajralib chiqishi va faollashishi kaltsiy ionlarining hujayra ichidagi gomeostazining buzilishidan kelib chiqadi (Ca²⁺). Apoptozning faollashishi hujayra adgeziyasining buzilishi bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin.

Apoptozni keltirib chiqaradigan yana bir omil - bu infektsiyalangan hujayralarning hujumi. sitotoksik T limfotsitlari, ular Fas retseptorini faollashtirishdan tashqari, sekretsiya qilishga qodir perforin infektsiyalangan hujayra membranasi yaqinida. Perforin polimerlanganda, moddalar hujayraga kiradigan transmembran kanallarini hosil qiladi. limfotoksin-alfa va serin proteazalarining aralashmasi (granzimlar). Keyingisi buvim B kaspaza-3 ni faollashtiradi va ishga tushiradi kaspaz kaskadi.

Hujayra o'limining boshlanishi ozod qilingandan keyin mumkin lizosomal proteazalar - kathepsinsMasalan, kaspaza-8 faol moddaning ajralib chiqishiga olib keladi kathepsin B, keyin esa tartibga soluvchi oqsilni parchalaydi Bid^(inglizcha)Natijada faol oqsil hosil bo'ladi. t-Bid, bu esa o'z navbatida proapoptotik oqsilni faollashtiradi Bax^(inglizcha).

Effektor fazasi

Effektor fazasida turli initsiator yo'llari bitta (yoki bir nechta) umumiy apoptotik yo'llarga aylanadi. Odatda, effektor oqsillari va ularning regulyator modulyator oqsillari kaskadi faollashadi. Kaspazlar apoptozning asosiy effektorlari hisoblanadi. Faollashtirilgandan so'ng, ular kaspaza kaskadini - initsiator va effektor kaspazalari o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sir zanjirini ishga tushiradi.

Kaskad kaskadi

Kaspazlar - bu qoldiqdan keyin aminokislotalar ketma-ketligini ajratadigan sistein proteazalari. aspartik kislotaKaspazlar prokaspazalarning (molekulyar og'irligi 32-56 kDa) faollashishi natijasida hosil bo'ladi, ular 3 ta domendan iborat: regulyator N-terminal domen (prodomen), katta (17-21 kDa) va kichik (10-13 kDa) subbirlik. Aktivizatsiya proteolitik orqali sodir bo'ladi. qayta ishlash: uchta domen ham bo'linadi, prodomen ajratiladi va qolgan katta va kichik subbirliklar hosil bo'lish uchun birlashadi heterodimerKeyinchalik ikkita heterodimer hosil bo'ladi tetramer — ikkita katalitik markazga ega to'liq kaspaza.

Kaspazalar ko‘pchilik tirik organizmlarda aniqlangan. Sutemizuvchilarda 13 ta kaspaza topilgan. Ularning bir qismi apoptozda qatnashmaydi (−1, −4, −5, −11, −13). Apoptozda qatnashadigan boshqa kaspazalar boshlovchi (−2, −8, −9, −10, −12) va ijrochi (−3, −6, −7) turlarga bo‘linadi. Boshlovchi kaspazalar ijrochi kaspazalarni faollashtiradi; ular esa hujayra o‘zgarishlarini qo‘zg‘atadi va bunda bevosita qatnashadi. Natijada morfologik hamda biokimyoviy o‘zgarishlar hujayraning apoptoz orqali nobud bo‘lishiga olib keladi.

Effektor kaspazalarning asosiy funktsiyalaridan biri hujayra tuzilmalarini to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'q qilishdir. Oqsillar gidrolizga uchraydi. yadroviy lamina, vayron qilinmoqda sitoskelet, hujayra faoliyatini tartibga soluvchi oqsillar parchalanadi yopishishEffektor kaspazalarning yana bir muhim vazifasi apoptozni bloklaydigan oqsillarni inaktivatsiya qilishdir. Xususan, apoptotik DNase CAD (kaspaza bilan faollashtirilgan DNase) ning faollashishiga to'sqinlik qiluvchi DFF ingibitori (DNK parchalanish omili) parchalanadi. Oilaning apoptozga qarshi oqsillari ham yo'q qilinadi. Bcl-2Nihoyat, effektor kaspazalarining ta'siri natijasida, ishtirok etuvchi tartibga soluvchi va effektor domenlarining ajralishi DNKni tiklash, mRNK-splaysing Va DNK replikatsiyasi.

Apoptozning qo'shimcha effektorlari

Kaspazalardan tashqari, apoptozning boshqa effektorlari ham mavjud. Masalan, mitoxondrial membranalararo bo'shliqdan ajralib chiqadigan AIF flavoproteini kaspazaga bog'liq bo'lmagan yo'l orqali harakat qiladi. Kirgandan so'ng hujayra yadrosi, AIF kondensatsiyaga olib keladi xromatin va faollashtiradi endonukleazalar, ular DNK parchalanishida ishtirok etadi. Eksperimental ma'lumotlarga asoslanib, AIF ishtirokida sodir bo'ladigan apoptozning kaspaza inhibitori (Z-VAD-fmk) tomonidan oldini olinmasligi aniqlandi. Shuningdek, apoptozning effektorlari sifatida ham qaraladi kalpainlar — sitozolik Ca oilasining vakillari²⁺-faollashtirilgan sistein proteazalari. Ularning apoptozdagi roli hali ham yomon tavsiflangan.

Parchalanish bosqichi

Dasturlashtirilgan hujayra o'limining natijasi, boshlang'ich ta'sirdan qat'i nazar, hujayraning individual qismlarga bo'linishi orqali parchalanishidir. apoptotik tanalar, plazma membranasi bilan cheklangan. O'lik hujayraning bo'laklari odatda juda tez fagotsitozlanadi (o'rtacha 90 daqiqa ichida) makrofaglar yoki qo'shni hujayralar, rivojlanishni chetlab o'tib yallig'lanish reaktsiyasi.

Morfologik o'zgarishlar

An'anaviy ravishda, o'layotgan hujayraning parchalanishini ketma-ket uch bosqichga bo'lish mumkin: ajralib chiqish, qon ketishi va kondensatsiya. Ko'pgina hujayralarning parchalanishi qo'shimchalarning ajralib chiqishi bilan boshlanadi. hujayradan tashqari matritsa va fokal adezyonning qayta tashkil etilishi. O'layotgan hujayra ichida depolimerizatsiya sodir bo'ladi mikrotubulalar sitoskeletHujayra ichidagi aktin Mikrofilamentlar membrana bilan bog'langan periferik (kortikal) halqa to'plamlariga qayta tashkil etiladi. Natijada, hujayra yumaloq shaklga ega bo'ladi. Chiqarilgandan keyingi qon ketish bosqichi periferik aktin halqalarining qisqarishi bilan tavsiflanadi. Bu qisqarishlar natijasida hujayra membranasi bo'rtmalar hosil qiladi va hujayra "qaynab" turganday ko'rinadi. Qon ketish jarayoni energiyaga bog'liq va ko'p miqdorda energiya talab qiladi. ATPOddiy sharoitlarda qon ketish fazasi taxminan bir soatdan keyin tugaydi. Oxir-oqibat, hujayra mayda apoptotik tanachalarga bo'linadi yoki butunlay zichlashadi, yumaloqlanadi va hajmi kichrayadi.

Biokimyoviy o'zgarishlar

Molekulyar darajada, apoptozning oqibatlaridan biri bu DNK parchalanishidir nukleazalarDastlab, 30 000–700 000 ta tayanch juftlikdan iborat katta bo'laklar hosil bo'ladi, ular keyinchalik internukleosomal mintaqada 180–190 ta tayanch juftlik (180–200 ta tayanch juftlik) yoki ushbu qiymatlarning ko'paytmalariga bo'linadi. DNK parchalanishi apoptozning xarakterli belgisidir, ammo majburiy belgisi emas, chunki yadro parchalanishi jarayoni kuzatiladigan kuzatuvlar mavjud (kariorreksis) bir vaqtning o'zida DNK parchalanishisiz sodir bo'lgan.

Apoptozning yana bir muhim natijasi - bu fagotsit hujayralari tomonidan tan olingan o'ziga xos molekulyar markerlarning plazma membranasining tashqi tomonida ifodalanishi: trombospondin; fosfatidilserin va boshqalar fosfolipidlar, o'z ichiga olgan fosfoserinO'layotgan hujayralarning fagotsitozida ishtirok etuvchi markerlarni uch guruhga bo'lish mumkin: "meni ye", "meni top" va "meni yema".

Muhim "meni yeb qo'y" signali fosfatidilserinning tashqi ko'rinishi orqali hosil bo'ladi. Odatda u plazma membranasining ichki qatlamida joylashgan. Bu holat ATFga bog'liq vositachilik qiladi. flippase, bu fosfolipidni tashqi qatlamdan ichki qatlamga o'tkazadi. Apoptoz paytida fosfatidilserin, aksincha, kaspazalar yordamida plazma membranasining tashqi qatlamiga o'tadi. U yerda u kabi oqsillar bilan bog'lanadi I ilova Va MFG-E8, ular fagotsit hujayralarining retseptorlari bilan o'zaro ta'sirda ishtirok etadi.

Apoptoz jarayonida "meni yema" signallarining intensivligi ham pasayadi (CD31), ular odatda fagotsitlarda va ko'pgina sog'lom hujayralarda mavjud. Uchinchi guruh "meni top" signallari (lizofosfatidilkolin) fagotsitlarni jalb qilish uchun o'layotgan hujayra tomonidan ishlab chiqariladi: effektor kaspazalar faollashadi fosfolipaza A, bu lizofosfatidilkolin hosil bo'lishida ishtirok etadi.

Apoptozni tartibga solish

Bcl-2 oqsil oilasi

Bcl-2 oilasi oqsillari mitoxondrial apoptotik yo'lning asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Ular mitoxondrial tashqi membrana o'tkazuvchanligining (MOMP) o'zgarishiga hal qiluvchi ta'sir ko'rsatadi. Bcl-2 oilasi pro-apoptotik va anti-apoptotik oqsillarga bo'linadi. Strukturaviy va funktsional farqlarga asoslanib, Bcl-2 oqsillarining uchta kichik oilasi ajratiladi:

Antiapoptotik Bcl-2 oqsillari, tarkibida 4 ta BH domeni (BH1—4) mavjud: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, A1, Boo/Diva;
Proapoptotik Bcl-2 oqsillari, tarkibida 3 ta BH domeni (BH123) mavjud: Bax, Bak, Bok/Mtd;
Apoptozni faollashtiruvchi yoki repressor sifatida harakat qila oladigan, faqat BH3 domenini o'z ichiga olgan Bcl-2 oqsillari: Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Hrk, Blk, Nip3, BNip3/Nix,Puma, Noxa.

Apoptotik Bcl-2 oqsillari — Bax va Bak — MOMP ni ko'paytirishda muhim rol o'ynaydi. Ular tashqi mitoxondrial membranaga integratsiyalashadi va oligomerlashadi. Bu, ehtimol, tashqi mitoxondrial membrananing yaxlitligini hali noma'lum mexanizm orqali buzadi. Bax va Bak funktsiyasi oldingi faollashuvga, masalan, BH3 oqsil suboilasiga tegishli Bid va Bim tomonidan bog'liq. Aksincha, Bax va Bak faollashuvi va funktsiyasi Bcl-2 oilasining antiapoptotik oqsillari: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 va boshqalar tomonidan bloklanishi mumkin. Antiapoptotik oqsillar, o'z navbatida, BH3 oqsil suboilasiga tegishli bo'lgan repressor oqsillari (masalan, Bad) tomonidan ham bloklanishi mumkin. Oxir-oqibat, MOMP ning birgalikdagi regulyatsiyasi va natijada apoptoz apoptotik va antiapoptotik oqsillarning, shuningdek, BH3 aktivatori va repressor oqsillarining o'zaro ta'siri orqali amalga oshiriladi. BH3 oqsil funktsiyalarini tartibga solish transkripsiya, molekulyar barqarorlik, boshqa oqsillar bilan o'zaro ta'sir va turli xil modifikatsiyalar darajasida sodir bo'ladi.

Shuningdek, Bid oqsili retseptorga bog'liq va mitoxondrial apoptotik yo'llar o'rtasidagi bog'liqlik ekanligi aniqlandi. Hujayra o'limi retseptorlari orqali faollashtirilgan kaspaza-8 ni ishga tushirish Bid oqsilini faollashtirishga qodir. Keyin Bid mitoxondrial apoptotik yo'lni ishga tushiradigan Bax va Bak oqsillarini faollashtirishda ishtirok etadi.

Shuningdek, Bcl-2 oilasi oqsillari apoptozda ishtirok etadigan oqsillarga bog'lanib, adapter vazifasini bajarishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Masalan, Bcl-xL APAF-1 ning prokaspaza-9 ga bog'lanishini inhibe qilishi va kaspaza-9 faollashuvining oldini olishi mumkin.

Apoptoz oqsili ingibitorlari

Apoptoz oqsillarining ingibitorlari (Inglizcha inhibitors of apoptosis proteins, IAPs) birinchi marta kashf etilgan bakuloviruslarUshbu kashfiyotdan so'ng, gomologlar IAP xamirturushdan sutemizuvchilargacha bo'lgan barcha eukaryotlarda aniqlangan. IAP tuzilishi birdan uchtagacha 70-aminokislota N-terminalli BIR domenlarini o'z ichiga oladi (dan Inglizcha baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains). Bundan tashqari, X-xromosoma XIAP va uyali cIAP1,2 (Inglizcha cellular IAP) C-terminalli RING domenini o'z ichiga oladi (dan Inglizcha really interesting new gene).

Apoptoz oqsili ingibitorlarining asosiy roli kaspazalar -3, -7 va -9 funksiyasini bostirishdir. BIR domenlari kaspazalarning faol markazlarini bog'laydi, RING domenlari esa ubiquitin ligaza faolligi orqali kaspaza degradatsiyasida ishtirok etadi. IAPlarning ta'siri regulyatorlar tomonidan inhibe qilinadi. Smac/DIABLO Va Omi/HtrA2, mitoxondrial membranalararo bo'shliqdan ajralib chiqadi. Bundan tashqari, -3 va -7 kaspazalari, haddan tashqari ifodalanganida, XIAPni mustaqil ravishda ajratishga qodir.

FLIP (Inglizcha FLICE-inhibitory protein FLIP (FLIP - "FLICE inhibitor oqsili") - bu o'lim retseptorlari orqali apoptotik signalizatsiyani bloklaydigan kaspaza-8 ning hujayra ichidagi inhibitori. FLIP ning roli bahsli, chunki uning haddan tashqari ifodalanishi apoptozni inhibe qiladi yoki faollashtiradi.

O'lim retseptorlari signalizatsiyasining muqobil yo'llari

O'lim retseptorlarini faollashtirish TNFR1 yoki DR3 ikkita muqobil yo'lning teng ravishda boshlanishiga olib keladi, ulardan biri apoptoz bilan tugaydi, ikkinchisi esa apoptozning induksiyasi oldini oladi. Gap shundaki, TNFR1 va DR3 retseptorlari bilan bog'liq TRADD adapteri prokaspaza-8 ning faollashishi bilan birga yadro transkripsiya omillarini faollashtirishda ishtirok etadi. NF-kB (inglizcha yadroviy omil kappa B dan - "yadroviy omil kappa B") va JNK/AP-1 (JNK, Jun-N-terminal kinaza, mitogen bilan faollashtirilgan kinaza yo'lining tarkibiy qismi bo'lib, transkripsiya omili AP-1 ning faollashishiga olib keladi). NF-kB va JNK/AP-1 omillari, o'z navbatida, kaspaza-8 ning TNF yoki Apo3L tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvini bloklaydigan oqsil regulyatorlarining sintezini boshqaradi, natijada retseptor vositachiligidagi apoptoz bostiriladi.

Retseptorga bog'liq apoptotik signalizatsiya yo'lining qo'shimcha regulyatorlari Apo2L ligandiga bog'lanish uchun DR4 va DR5 bilan raqobatlashadigan "aldamchi" DcR retseptorlari hisoblanadi. DcR1 - bu sitoplazmatik dumga ega bo'lmagan hujayra yuzasi oqsili. DcR2 - bu sezilarli darajada qisqartirilgan sitoplazmatik o'lim domeniga ega retseptor. DcR1 va DcR2, DR4 va DR5 ga strukturaviy o'xshashligi tufayli, Apo2L ligandi tomonidan apoptozning faollashishini bostiradi.

p53 oqsili

Normal hujayralarda oqsil p53, odatda faol bo'lmagan, yashirin shaklda bo'ladi. p53 ning faollashishi DNK shikastlanishiga javoban sodir bo'ladi ultrabinafsha yoki gamma nurlanishi, giperekspressiya onkogenlar, virusli infeksiya, oksidlovchi stress, gipo- Va gipertermiya va hokazo. Faollashtirilgan p53 jarayonni muvofiqlashtiradi DNKni tiklash, shuningdek, qaytarib bo'lmaydigan DNK shikastlanishi yoki hujayra siklini boshqarish buzilishlari holatida bir qator apoptoz faollashtiruvchi genlarining transkripsiyasini tartibga soladi. Bundan tashqari, p53 ning o'lim retseptorlarini rag'batlantirish, apoptoz promouteri - Bax bilan o'zaro ta'sir qilish, Bcl-2 ta'sirini bloklaydigan apoptozning p53 ga bog'liq PUMA modulyatorini (apoptozning p53 yuqori regulyatsiya qilingan modulyatori) faollashtirish orqali apoptozni qo'zg'atishda ishtirok etishiga oid ko'rsatmalar mavjud. DNK shikastlanishiga javoban p53 darajasining oshishi, masalan, teri hujayralarida apoptozni keltirib chiqaradi. timositlar, ichak epiteliy hujayralarida.

Ko'p hujayrali organizmda apoptozning roli

Qurbaqaga aylanish paytida dumning qisqarishi

Itbaliq parakriniya

Dumi qolgan qurbaqa

Hujayra gomeostazisi va morfogenez

Ko'p hujayrali organizmda apoptozning asosiy funktsiyalaridan biri hujayralarni saqlab qolishdir gomeostaz, ya'ni hujayra populyatsiyasining doimiyligi. Bu turli hujayra turlari sonining to'g'ri nisbatini, populyatsiya ichidagi hujayra navlarini tanlashni va genetik nuqsonli hujayralarni olib tashlashni ta'minlaydi. Voyaga yetgan organizmda hujayra o'limi dasturlashtirilgan, muvozanatlangan mitotik bo'linish, muvozanatli hujayra populyatsiyasini saqlab qolish orqali to'qimalarning yangilanishini ta'minlaydi. Apoptozning individual hujayra populyatsiyalari sonini saqlab qolishdagi rolini ko'rsatadigan misol, maqsadli gen inaktivatsiyasi bo'lgan sichqonlarda endotelial hujayralar soni va tomir hajmining oshishi hisoblanadi. Braf, bu endotelial hujayralarning apoptozini boshqaradi.

Apoptoz morfogenez, to'qima differentsiatsiyasi va alohida organ qismlarining differentsiatsiyasi jarayonlarida muhim rol o'ynaydi. Hayvonlarda apoptozning alohida organlar yoki ularning qismlarining morfogenezidagi roli eng aniq jarayonda namoyon bo'ladi. embriogenezMasalan, amfibiya embrionlarida dumning yo'qolishi yoki gipoxord atrofiyasi butun hujayra populyatsiyalarining massaviy apoptozi bilan izohlanadi. Boshqa tomondan, kattalar organizmida mos keladigan konsentratsiyalarning pasayishi sharoitida gormonga bog'liq to'qimalar atrofiyasi kuzatiladi. gormonlar apoptoz ham sabab bo'ladi. Masalan, bu turdagi jarayonlar hayz ko'rish davrida ayol jinsiy a'zolarida yoki androgen konsentratsiyasi pasayganda prostata bezida vaqti-vaqti bilan sodir bo'ladi. O'simliklarda apoptoz hayvonlarga qaraganda morfogenez va differentsiatsiya jarayonlariga kam bo'lmagan darajada qo'shilgan. O'simliklarda dasturlashtirilgan hujayra o'limi ta'minlaydi ksilogenez Va floemogenez, shakllantirish barglar, aerenximogenez, shakllanish ildiz qopqog'i, barg tushishi va pishgan mevalar, unib chiqish chang naychasi va boshqalar.

Apoptozning immun jarayonlaridagi roli

IN immunitet tizimi Hayvonlarda dasturlashtirilgan hujayra o'limi bir qator hayotiy funktsiyalarda ishtirok etadi. immunitetApoptoz jarayoni ijobiy va salbiy tanlanishning asosidir. T- Va B-limfotsitlar, antigenga xos klonlarning omon qolishini va keyinchalik avtoreaktiv limfotsitlarni yo'q qilishni ta'minlaydi. Selektsiyaning ikkala bosqichida ham selektsiyadan o'tolmagan hujayralar apoptoz orqali nobud bo'ladi. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi effektor funktsiyasini amalga oshirishda muhim rol o'ynaydi. sitotoksik T hujayralari Va NK hujayralari — ikkalasi ham apoptozni qo'zg'atadigan maqsadli hujayralarga serin proteazalarini (granzimlar) yuborishga qodir. Bundan tashqari, sitotoksik T limfotsitlari maqsadli hujayralar yuzasida o'lim retseptorlarini faollashtirish orqali hujayra o'limini boshlashga qodir. Immun tizimidagi apoptozning yana bir aniqlangan funktsiyasi izolyatsiyadir. "immunologik jihatdan imtiyozli" zonalar (masalan, ichki muhit ko'zlar yoki moyaklar). Bu holda, to'siq funktsiyasini bajaradigan hujayralar "to'siq" to'qimalari orqali migratsiya qiluvchi effektor T-limfotsitlarning retseptorga bog'liq apoptozini boshlaydi.

O'simlik asosidagi immunitet tizimi Patogen viruslar, bakteriyalar, zamburug'lar va nematodalarga reaksiya o'ta sezgir reaksiya shaklida sodir bo'ladi - infektsiyalangan hujayralarning, shuningdek, infeksiya joyiga yaqin joylashgan hujayralarning dasturlashtirilgan o'limi. Shunday qilib, sintezning himoya jarayoni bilan bir qatorda fitoaleksinlar Va gidrolitik fermentlar, o'lik, suvsizlangan hujayralardan iborat to'siq zonasi hosil bo'ladi, bu patogenning tarqalishini oldini oladi.

Qarish jarayonlarida apoptozning roli

Apoptotik o'limning jarayonlardagi roli haqidagi gipoteza qarish orqaga qaytarildi 1982-yildaVaqt o'tishi bilan, yoshga bog'liq apoptozning turli xil disregulyatsiyasi ko'plab hujayra turlariga xos ekanligi ma'lum bo'ldi. Masalan, qarish davridagi organizmlarda quyidagi hujayra turlari apoptoz induksiyasiga sezgirroq bo'lib qoladi: gepatotsitlar, kardiomiotsitlar, makrofaglar, megakaryotsitlar, neyronlar, oositlar, talonotsitlar, T-limfotsitlar, xondrositlar, endotelial hujayralarLekin shu bilan birga fibroblastlar apoptozga sezgirlikning pasayishiga qarama-qarshi tendentsiya kuzatiladi va uchun keratinotsitlar bu sezgirlik o'zgarmaydi.

Hozirgi vaqtda apoptoz va qarish jarayonlari o'rtasidagi bog'liqlik haqida kamida ikkita nuqtai nazar mavjud. Bir nazariyaga ko'ra, normal (gomeostatik) apoptotik jarayonlar yoshga bog'liq patologiyalar va qarish fenotiplarining rivojlanishida ishtirok etishi mumkin. Masalan, qarish jarayonlari postmitotik hujayralarning (kardiomiotsitlar, neyronlar) apoptotik o'limi bilan bog'liq. yurak mushagi yoki yoshga bog'liq neyrodegenerativ patologiyalarning rivojlanishi. Qarish immunitet tizimi shuningdek, pro- va anti-apoptotik omillar nisbatidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar natijasida turli xil leykotsitlarning dasturlashtirilgan o'limi bilan bog'liq. Yoshga bog'liq tog'ay degeneratsiyasi apoptoz darajasining oshishi bilan bog'liq. xondrositlar sichqonlar va kalamushlarda artikulyar xaftaga, shuningdek umurtqalararo disklar inson qarishi davrida. Boshqa bir qarash to'qimalarda qarigan hujayralarning to'planishini apoptozga yoshga bog'liq qarshilik bilan izohlaydi. Bunga misol qilib qarigan fibroblastlarning apoptozga chidamliligini keltirish mumkin, bu oxir-oqibat normal fibroblastlarning muddatidan oldin qarishiga va, ehtimol, biriktiruvchi to'qima disfunktsiyasiga olib keladi.

Apoptoz buzilishlari natijasida kelib chiqadigan patologiya

Apoptozning buzilishi natijasida kelib chiqadigan keng ko'lamli nuqsonlarga ega organizmlar ontogenezning boshida nobud bo'ladi. Faqat embrional rivojlanish davrida rivojlangan mahalliy nuqsonlar yoki kattalar organizmlarida rivojlanadigan cheklangan fenotipik ko'rinishlarga ega nuqsonlar qayd etiladi. Patologik jarayonlar apoptoz bostirilganda yoki kuchayganda rivojlanadi. Apoptozning yetarli emasligi uning rivojlanishiga olib keladi. otoimmun jarayonlar Va malign neoplazmalarApoptozning kuchayishi bilan, aplaziya va degenerativ jarayonlar, shuningdek, to'qima nuqsonlari bilan bog'liq ba'zi deformatsiyalar.

Apoptozning zaiflashishi bilan bog'liq patologiya

Virusli kasalliklar

Odatda, infeksiyalangan hujayralar virus tarqalishining oldini olish uchun retseptorga bog'liq apoptozni faollashtirish orqali nobud bo'ladi. Biroq, ba'zi viruslar dasturlashtirilgan hujayra o'limining normal tartibga solinishiga xalaqit berishi yoki hatto apoptozni faol ravishda oldini olishi mumkin. Hujayra o'limining virusli blokadasi IAP, Bcl-2 oqsil gomologlari va boshqa apoptoz ingibitorlarining sinteziga asoslangan bo'lishi mumkin.

Bakuloviruslar Hasharotlar inisiator va effektor kaspazalarini bloklaydigan IAPlarni ifodalash orqali apoptozni bloklaydi. Bundan tashqari, bakuloviruslar oqsilni ifodalaydi p35, faol kaspazalarni bog'laydi va inhibe qiladi. Natijada, infektsiyalangan hujayraning hayotiyligi yetarli miqdordagi virus zarralari hosil bo'lguncha saqlanib qoladi.

Umurtqali hayvonlar viruslari E1B19K va BHRF oqsili kabi Bcl-2 oilasining anti-apoptotik oqsillarini sintez qilish orqali apoptozni blokirovka qilishga qodir. Epstein-Barr virusiBundan tashqari, umurtqali hayvonlar viruslari ko'pincha immun tizimi hujayralari tomonidan qo'zg'atilgan apoptozning oldini olish orqali ishlaydi. Masalan, suvchechak virusi ishlab chiqaradi serpinlar, granzim B va kaspaza-8 ni bloklaydi. Shunday qilib, infektsiyalangan hujayra sitotoksik limfotsitlar ta'siridan qochadi va apoptozdan ham qochadi. Yana bir misol: herpes virusi hujayra o'limi retseptorlari ishtirokida amalga oshiriladigan apoptozni bloklaydigan v-FLIP oqsilini ishlab chiqaradi.

O'sma kasalliklari

Apoptozning buzilishi bilan bog'liq kasalliklarning ikkinchi guruhi xavfli o'smalardir. Oqsilni kodlovchi gendagi somatik mutatsiyalar ushbu patologiyaning asosiy sababi hisoblanadi. p53Transformatsiyalangan hujayralarning taxminan 50% (70%) p53 mutant shaklini ifodalaydi. Dasturlashtirilgan hujayra o'limini bostirish mexanizmi genning ifodalanishi yoki mutatsiyasining ortishi bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin. Bcl-2Masalan, Bcl-2 genining rekombinatsiyasi haqiqati aniqlandi Burkitt limfomasi va follikulyar limfomalarning ba'zi shakllari.

Autoimmun kasalliklar

Asosiy xususiyat otoimmun patologiya bu immun javob tananing o'z hujayralari va to'qimalariga qarshi, bu T-limfotsitlarning salbiy tanlanish dasturidagi nosozlik tufayli yuzaga kelishi mumkin. T-hujayra apoptozining buzilishi T-limfotsitlarning avtoreaktiv klonlarining omon qolishiga imkon beradi. Bundan tashqari, immun tizimi rivojlanishi kerak bo'lgan apoptotik avtoantigenlarning (apoptozda ishtirok etadigan organizmga xos oqsillar) to'liq komplementining shakllanishi buziladi. bag'rikenglikNatijada, past intensivlikdagi proapoptotik ta'sirlar darajaning oshishiga olib keladi otoantigenlar, apoptozda ishtirok etadi, bu esa o'z navbatida autoimmun patologiyaning klinik belgilarining namoyon bo'lishiga olib keladi. Bunga misol qilib quyosh nuri ta'sirida yoki atrof-muhit haroratining pasayishi bilan rivojlanadigan autoimmun dermatitni keltirish mumkin.

Apoptozning kuchayishi bilan bog'liq patologiya

Apoptozning kuchayishi bilan bog'liq kasalliklar guruhidan biri qon kasalliklaridir. Ko'pincha, bu patologik jarayonlar suyak iligi progenitor hujayralarining apoptoz orqali o'lishi natijasida rivojlanadi. Ularning o'limining sababi omon qolish omillarining yetishmasligidir. Ushbu turdagi patologiya rivojlanishiga olib keladi aplastik anemiyatemir tanqisligi tufayli kelib chiqadigan anemiya; folatlar, B12 vitamini; talassemiya; trombotsitopeniya; limfopeniya; neytropeniya; pansitopeniyaKo'p markazli Kastlman kasalligida T-limfotsitlar apoptozining rivojlanishiga tayyorlikning ortishi aniqlandi.

Ba'zi yuqumli kasalliklarning rivojlanishi nafaqat susayish bilan, balki aksincha, apoptozning kuchayishi bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin. Bu holda bakterial patogenlar dasturlashtirilgan hujayra o'limining induktorlari bo'lib xizmat qiladi. endo- Va ekzotoksinlarMassiv apoptoz qachon rivojlanadi sepsisApoptoz natijasida limfotsitlarning o'limi tez rivojlanish bilan ijobiy bog'liqdir OITS.

Alohida patologiyalar guruhi apoptoz natijasida asab to'qimalarining ayrim sohalarining atrofiyasi natijasida kelib chiqadigan asab tizimi kasalliklaridir. Bunday kasalliklarga misollar: amiotrofik lateral skleroz, Altsgeymer kasalligi, orqa miya mushak atrofiyasi va boshqalar.

Apoptoz hujayra o'limining asosiy shaklidir. miotsitlar rivojlanishning dastlabki davrida yurak xurujiEksperimental ma'lumotlarga asoslanib, kardiomiotsitlarning dasturlashtirilgan o'limiga sabab bo'lishi mumkinligi aniqlandi gipoksiya, ishemiyahujayraning kaltsiy bilan ortiqcha yuklanishi, yallig'lanish, toksinlarToksik (shu jumladan alkogolli) jarayonda gepatit Apoptozga ham katta rol beriladi.

Apoptozning kuchayishi natijasida yuzaga keladigan bir qator patologik jarayonlar tashqi apoptogen omillar ta'sirida yuzaga keladi. Apoptoz ta'sirida rivojlanadi ionlashtiruvchi nurlanishBu holda limfoid hujayralar asosan yo'q qilinadi va immunitet tanqisligi rivojlanadi. O'smalarni davolashda ishlatiladigan ko'plab kimyoterapevtik dorilar, shuningdek, turli kasalliklarni davolashda ishlatiladigan gormonlar shunga o'xshash ta'sirga ega.

Apoptozning kelib chiqishi va evolyutsiyasi

Apoptozning evolyutsiyasi quyidagicha deb hisoblanadi prokaryot va bir hujayrali organizmlarda o'rnashib qoldi eukaryotlar, populyatsiyalarni antiviral himoya qilish mexanizmi sifatida. Keyinchalik, ko'p hujayrali organizmlarning paydo bo'lishi bilan, dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmi patogenlardan himoya qilish bilan birga muhim hayotiy funktsiyalarni bajarish uchun takomillashtirildi va moslashtirildi: hujayra differentsiatsiyasi va qachonki to'qimalar embriogenez Va postembrionik rivojlanishhujayralarni yo'q qilish; immunitet tizimi, talab qilinmagan, qarigan hujayralar yoki mutagen omillarga duchor bo'lgan hujayralar.

Prokaryotlarda apoptoz

Prokaryotlarda dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmlari paydo bo'lgan deb ishoniladi, bu bir qator eksperimental ma'lumotlar bilan tasdiqlanadi. Xususan, apoptozning antiviral himoyadagi roli aniqlangan. bakterial populyatsiyalar. Masalan, ba'zi shtammlar E. coli implantatsiyadan keyin hujayra o'limiga olib keladigan genlarni olib yurish fag T4. Bu holda, virusli oqsillar infektsiyalangan hujayralarda faollashadi. proteazalarbakterial omilni faolsizlantiradi va parchalaydi eshittirishlar (EF-Tu), bu esa yuqtirilgan bakteriyalarning o'limiga olib keladi.

Apoptozning prokaryotik analogi, shuningdek, ba'zi bakteriyalarning staz sharoitida o'lishi - bakteriyalar populyatsiyasining o'sishining to'xtashi (ozuqaviy substratning kamayishi yoki stress omillari ta'sirida) hisoblanadi. Masalan, ochlikdan aziyat chekayotgan populyatsiya E. coli ikkita kichik populyatsiyaga bo'linadi, ulardan biri o'ladi va ta'sirga uchraydi avtolizOmon qolgan populyatsiya oxir-oqibat avtolitik mahsulotlardan ozuqaviy substrat sifatida foydalanadi va o'sishda davom etadi. Bu holda dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmi qaramlik modullarining shakllanishiga asoslangan. Qaramlik moduli barqaror sitotoksik oqsil va uning beqaror supressorining faol bo'lmagan kompleksidir. Ochlik sharoitida ikkala oqsilning sintezi to'xtaydi. Natijada, beqaror supressor yo'q qilinadi va sitotoksik oqsil hujayra o'limiga va avtolizga olib keladi.

Prokaryotlarning rivojlanishi va morfogenezida dasturlashtirilgan hujayra o'limining funktsional roli haqida dalillar mavjud. Shunday qilib, hujayra populyatsiyasining katta qismi nobud bo'lganda, meva tanasining shakllanishi va sporulyatsiya sodir bo'ladi. Myxococcus xanthusYana bir misol - bu bakteriyada spora hosil bo'lish jarayoni. Bacillus subtilis: ona vegetativ hujayrasi o'ladi va chiqarilgandan so'ng faol ravishda lizisga uchraydi nizolar.

Bir hujayrali eukaryotlarda apoptoz

Dasturlashtirilgan hujayra o'limiga misollar turli xillarga tegishli bir hujayrali eukaryotlarning vakillari uchun ham tasvirlangan taksonBundan tashqari, ko'plab tadqiqotlar sistein ishtirok etish faktini aniqladi proteazalar Va mitoxondriyalar hujayra o'limida, bu juda qadimgi kelib chiqishi va apoptotik mexanizmlarning nisbiy saqlanib qolganligini ko'rsatishi mumkin. Bir hujayrali eukaryotlarda, umuman ko'pgina eukaryotlarda bo'lgani kabi, apoptozning asosiy belgilari: parchalanish DNK va keyinchalik hujayraning individual apoptotik tanachalarga parchalanishi.

Apoptozning individual mexanizmlari va tarkibiy qismlari jarayon davomida asta-sekin paydo bo'lgan deb taxmin qilinadi. evolyutsiyaEng qadimgi evolyutsion yutuqlarning ba'zilari quyidagilar deb hisoblanadi ingibitorlar deyarli barcha eukaryotlarda uchraydigan apoptoz. Ehtimol, ingibitorlar mavjud virusli kelib chiqishi va ularning asl vazifasi apoptozning oldini olish va infektsiyalangan hujayraning umrini uzaytirish edi. Eukaryotlarning aksariyat qismiga xos bo'lgan yana bir evolyutsion o'ziga xoslik - bu membranalararo bo'shliqdan ajralib chiqadigan mitoxondriyalarni o'z ichiga olgan apoptozni faollashtirishning mitoxondrial yo'li. sitoxrom c Va AIF (yoki ularning gomologlari).

O'xshash kaspazlar Sincaplar birinchi marta paydo bo'ldi mezokaryotik suv o'tlari - dinoflagellatlarBundan tashqari, initsialator kaspazalari, ehtimol, effektor kaspazalariga qaraganda ancha oldinroq paydo bo'lgan. O'lim retseptorlari, ehtimol, birinchi marta nisbatan yuqori darajada uyushgan protozoyalarda paydo bo'lgan - xamirturush Va kipriklarOila oqsillari bilan o'zaro ta'sir qila oladigan oqsillar Bcl-2, ehtimol jarayonda paydo bo'lgan filogeniya da heterotrofik bayroqchalar, garchi ular faqat xamirturushda aniqlangan bo'lsa ham.

Bir hujayrali eukaryotlarda apoptozning asosiy funktsiyalaridan biri mutant yoki infektsiyalangan hujayralarni yo'q qilishdir. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmlari differentsiatsiya jarayonlari bilan birlashtirilishi mumkin. Misollar orasida selektiv yadroviy o'limni ham keltirish mumkin. birlashtiruvchi parazit flagellate hayot aylanishi davomida tripomastigotlarning paydo bo'lishi bilan epimastigotlarning kipriklar yoki ommaviy o'limi Trypanosoma cruziApoptoz, shuningdek, meva tanalarining shakllanishi paytida morfogenez jarayonlariga ham qo'shiladi miksobakteriyalar Va shilimshiq qoliplarXamirturush populyatsiyalarida qarigan va shikastlangan hujayralar yosh va sog'lom odamlarni oziqlantirish uchun ozuqaviy substrat yetishmasligi sharoitida apoptoz orqali nobud bo'ladi.

Ko'p hujayrali eukaryotlarda apoptoz

Asosan, ko'p hujayrali eukaryotlardagi apoptoz bir hujayrali eukaryotlardagi dasturlashtirilgan hujayra o'limiga o'xshaydi. Evolyutsiya davomida apoptozning asosiy funktsiyalarida umumiylik kuzatilgan, bu nuqsonli hujayralarni olib tashlash va differentsiatsiya va morfogenezda ishtirok etishni o'z ichiga oladi. Turli adabiy va elektron manbalar apoptozning genetik mexanizmini evolyutsion jihatdan saqlab qolishni postulat qiladi. Xususan, bunday xulosalar nematodalardagi apoptotik jarayonlarning aniqlangan genetik va funktsional gomologiyasiga asoslangan. Caenorhabditis elegans va sutemizuvchilarda, yoki o'simliklar va hayvonlarda.

Apoptozni mitozning kichik modifikatsiyasi, bo'linish ustidan evolyutsion superstruktura sifatida ko'rish mumkin. Tashqi tomondan, apoptoz ham hujayra bo'linish jarayoniga o'xshaydi, ammo ikkinchisidan farqli o'laroq, u ikkita to'liq ishlaydigan qiz hujayralarning shakllanishi bilan emas, balki genetik materialni olib yuruvchi va fagotsitoz uchun mos bo'lgan biroz ko'proq apoptotik mikroblar bilan tugaydi. Apoptozga bu yondashuv nima uchun ko'payishning genetik markerlarining keng doirasi apoptotik hujayra o'limining ham markerlari ekanligini tushuntiradi.

Apoptoz Caenorhabditis elegans

Nematod C. elegans birinchilardan biri edi model organizmlar, bu apoptoz jarayonini o'rganish uchun misol sifatida ishlatilgan. Rivojlanish jarayonida C. elegans Apoptoz kattalar nematodasidagi 131 ta somatik hujayradan 1090 tasini o'ldiradi. Nematodalarda dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmi umurtqali hayvonlardagi mitoxondrial apoptotik yo'lga o'xshaydi, ammo sezilarli farqlarga ham ega.

Ced-3 genining (C. elegans o'lim geni, CED-3) mahsuli bo'lgan bitta kaspaza nematodalarda apoptotik yo'l orqali dasturlashtirilgan hujayra o'limida ishtirok etadi. CED-3 tarkibida CARD domeni mavjud. CED-3 o'zining CARD domeni bilan adapter molekulasi CED-4 ning CARD domeni o'rtasidagi o'zaro ta'sir orqali faollashadi. CED-4 adapter molekulasi APAF-1 ga strukturaviy jihatdan gomologik bo'lib, CED-3 faollashishidan oldin shunga o'xshash oligomerlanadi. CED-3, o'z navbatida, CARD domenini o'z ichiga oladi va umurtqali hayvonlarda kaspaza-9 ga o'xshash dimerizatsiya orqali faollashadi.

Nematodalardagi apoptoz CED-9 va EGL-1 oqsillari tomonidan boshqariladi. CED-9 umurtqali hayvonlarning anti-apoptotik Bcl-2 oqsilining gomologidir, ammo funktsional jihatdan farq qiladi. CED-9, ehtimol, to'g'ridan-to'g'ri bog'lanish orqali CED-4 adapter oqsilini bloklaydi. CED-9 va CED-4 o'rtasidagi bog'lanish BH3 oilasiga mansub EGL-1 oqsili tomonidan buziladi (tuxum qo'yishda nuqson). CED-4 adapter oqsilining ajralib chiqishi CED-3 kaspazasini faollashtiradi va natijada hujayralar o'limiga olib keladi.

Apoptoz Drosophila melanogaster

Nematodalarda bo'lgani kabi, hasharotlarda apoptoz umurtqali hayvonlarda bu jarayonning mitoxondrial yo'liga o'xshaydi, ammo shu bilan birga sezilarli farqlar bilan tavsiflanadi. Drosophila melanogaster apoptoz rivojlanish jarayonida (gormonlar ta'sirida) sodir bo'ladi ekdizon) yoki hujayra stressi paytida (masalan, DNK shikastlanishi paytida).

Hasharotlarda apoptoz ikkita effektor kaspazani o'z ichiga oladi: DRICE va DCP-1. Effektor kaspazalarining faollashuvi APAF-1 gomologi bo'lgan ARK (APAF-1 bilan bog'liq qotil) oqsili bilan kompleksda initsialator kaspaza DRONC tomonidan vositachilik qilinadi. Biroq, ARK oqsilining faollashuv yo'llari va funktsional faolligi hali ham yaxshi tushunilmagan.

Apoptozning tartibga solinishi va rivojlanishini ta'minlovchi muhim omil Drosophila melanogaster IAP apoptozining oqsil inhibitori va xususan, DIAP 1 hisoblanadi. Apoptoz ingibitorlari initsialator kaspaza DRONC va effektor kaspazalar DRICE va DCP-1 ni bloklaydi, hujayralar o'limining oldini oladi. Shu munosabat bilan, apoptozni qo'zg'atish uchun Drosophila IAP antagonistlari bo'lgan bir yoki bir nechta oqsillar ifodalanadi: Reaper, Hid, Grim va Sickle. Bu oqsillar IAP ta'sirini bloklaydi, natijada apoptozda ishtirok etadigan inisiator va effektor kaspazalar ajralib chiqadi.

O'simliklarda apoptoz

O'simliklardagi dasturlashtirilgan hujayra o'limi (PCD) hayvonlarning apoptoziga morfologik va biokimyoviy o'xshashliklarga ega. Biroq, o'simlik hujayralarining strukturaviy va funktsional xususiyatlari ham bir qator farqlarga olib keladi. Masalan, hujayra devorining mavjudligi fagotsitozning oldini oladi, shuning uchun o'simlik hujayralarida apoptotik mahsulotlar yo'q qilinadi avtofagiya Va avtolizVa o'simlik hujayralarida mavjud bo'lgan vakuolalar quyidagicha ishlatiladi gidrolitik bo'linmalar.

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi o'simlik rivojlanishining ko'plab vegetativ va reproduktiv bosqichlarida, jumladan, barglarning qarishida muhim rol o'ynaydi. ksilogenez, o'lib bormoqda gulbarglar urug'lantirilgandan so'ng, alevron qatlamlarining postembrional parchalanishi, rivojlanish ildiz qopqog'i, somatik va zigotik embriogenez, jinsni aniqlashO'simliklardagi PCD biotik va abiotik stimullarga javoban rivojlanishi mumkin. Avirulent infeksiyalar odatda mahalliylashtirilgan hujayra o'limi bilan tavsiflanadi, bu deyiladi yuqori sezgirlik reaksiyasi, infektsiyalangan joylar atrofida nekrotik lezyonlarning paydo bo'lishiga olib keladi. PCS faollashishi abiotik stressga javoban ham sodir bo'lishi mumkin. Eng yaxshi misol - bu ... ning shakllanishi. aerenxima Kislorod konsentratsiyasi past bo'lgan sharoitda kortikal ildiz hujayralari induktsiyalangan o'limga uchraydi va shu tariqa o'simlikning yuqori qismidan havo ta'minotini ta'minlaydigan katta havo rezervuarlarini hosil qiladi. O'simliklardagi PCD yuqori harorat ta'sirida ham paydo bo'lishi mumkin.

Hayvonlar va o'simliklarda dasturlashtirilgan hujayra o'limini taqqoslash

Hayvonlar	O'simliklar
DNK taxminan 180 ta asos juftligidan iborat bo'laklarga bo'lingan.	DNK fragmentlarining uzunligi 140 dan 50 000 tagacha asos juftliklari orasida o'zgarib turadi. DNK parchalanishi traxeyidlarda, yog'och tolalarida yoki laxta tolalarida kuzatilmaydi.
Ca²⁺-bog'liq endonukleazalar DNK parchalanishida ishtirok etadi. Deyarli barcha hollarda (bitta holat bundan mustasno) C. elegans) nukleaza o'layotgan hujayraning o'zi ishlab chiqaradigan mahsulotdir.	Nukleazalar ba'zi o'layotgan o'simlik hujayralarida uchraydi, ammo ularning dasturlashtirilgan hujayra o'limida ishtirok etishiga oid to'g'ridan-to'g'ri dalillar hali olinmagan. O'simlik nukleazalari Ca bo'lishi mumkin.²⁺ yoki Zn²⁺-ga bog'liq. Ba'zi nukleazalar ikkalasi ham Ca tomonidan faollashadi²⁺va Zn²⁺Nukleazalar o'layotgan hujayraning o'zi tomonidan sintezlanishi yoki qo'shni hujayralardan tashilishi mumkin.
Apoptoz paytida fosfatidilserin hujayra membranasining tashqi yuzasida to'planadi. Fosfatidilserinning mavjudligini annexin V ga bog'lanish orqali aniqlash mumkin.	Fosfatidilserinning mavjudligi (anneksin V ning bog'lanishi tufayli) hozirgacha faqat abiotik stressga duchor bo'lgan tamaki protoplastlarida aniqlangan.
Sitoplazmaning kondensatsiyasi, qisqarishi va parchalanishi har doim ko'rinadi.	O'simliklarda sitoplazmaning kondensatsiyasi va qisqarishi kuzatiladi, ammo parchalanishsiz.
Hujayralar kichrayib, hajmi kamayadi.	Ko'pgina to'qima turlarining hujayralari o'lganda qisqaradi va "qurib qoladi". Traxeyidlar, yog'och tolalari va laxta tolalari bundan mustasno.
Apoptotik jarayon - bu effektorlar, adapterlar, regulyatorlar va signallarni o'z ichiga olgan yaxshi tashkil etilgan va yaxshi sozlangan mexanizmlar majmuasi.	Dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmi hali ham yaxshi tushunilmagan. Effektorlar, signalizatsiya molekulalari va ba'zi tartibga soluvchi molekulalar aniqlangan. Adapterlar noma'lum.
Ekspressiya qilingan va faollashtirilgan effektor kaspazalar (sistein proteazalari) va granzimlar aspartat qoldiqlarida nishon oqsillarini tanlab parchalaydi.	Sistein proteazalarining ifodalanishi ba'zi hollarda, lekin faqat hujayra o'limi paytida kuzatiladi. Ba'zi sistein proteazalari uchun substratlar aniqlanmagan. Kaspazalarning o'ziga xosligi ham noma'lum. Hayvonlar kaspazalariga gomologiya juda past.
O'layotgan hujayralar qo'shni hujayralar yoki makrofaglar tomonidan fagotsitoz orqali ushlanadi va yo'q qilinadi.	O'simlik hujayrasi o'lgandan keyin uning hujayra devori saqlanib qoladi. Traxeyidlar, yog'och tolalari va shpil tolalari odatda hujayra tarkibi o'lgandan keyingina ishlay boshlaydi. O'layotgan hujayraning sitoplazmasi deyarli har doim vakuolalarda va ehtimol lizosomalarda autofagiya orqali yo'q qilinadi.
Antiapoptotik oqsil Bcl-xL, hech bo'lmaganda ba'zi hujayralarda apoptozni bostiradi.	Bcl-xL o'ta sezgir javob bilan bog'liq apoptozni bostirmaydi.
O2 kabi reaktiv kislorod turlari₂ va H₂O₂, apoptozni faollashtiruvchi signal molekulalari sifatida harakat qilishi mumkin.	O₂ va H₂O₂ hujayra o'limi jarayonida, ayniqsa biotik yoki abiotik stressga yuqori sezgirlik bilan javob berish paytida ishtirok etadi. Biroq, ularning o'lim jarayonida ishtirok etishiga oid aniq dalillar hali ham yetishmayapti.
Ca konsentratsiyasining ortishi²⁺ sitozolda endonukleazalar va kaspazalarni faollashtirish orqali apoptozni qo'zg'atishi mumkin.	Ca konsentratsiyasining ortishi²⁺ sitozolda endonukleazalarni faollashtirish orqali PCD ni qo'zg'atishi mumkin. Ca haqida ma'lumotlar²⁺protein kinazalarining -bog'liq faollashuvi qo'lga kiritilmadi.
Mitoxondriyalarning apoptoz jarayonidagi roli ishonchli tarzda aniqlangan.	Mitoxondriyalarning PCDdagi roli (agar mavjud bo'lsa) asosli. PCDda mitoxondriyalar bilan bog'liqligi haqida bir yoki ikkita xabar mavjud.
Hujayra membranasi qon ketishiga uchraydi.	Hujayra membranasining qon ketishiga oid hech qanday dalil yo'q.
Oqsil fosforillanishi/defosforillanishining normal darajasi saqlanib qoladi.	Oqsil fosforillanishi/defosforillanishi faqat gipoksiyaga uchragan va o'ta sezgir reaksiyada ishtirok etgan hujayralarda, shuningdek, alevron hujayralarida qayd etilgan.
O'sish omillarini yo'q qilish hujayra o'limiga olib keladi.	O'sish omili yetishmasligining hujayra o'limiga ta'siri haqida qarama-qarshi dalillar mavjud.
Apoptoz paytida xromatin kondensatsiyasi kuzatiladi.	PCDdagi xromatin kondensatsiyasi barcha hujayra turlarida kuzatilmaydi.
DNKning parchalanishi va parchalanishi TUNEL bo'yash bilan DNK elektroforezi yordamida o'tkazilgan tajribalarda kuzatiladi. DNKning parchalanishi nukleosomalar orasidagi bog'lovchi mintaqalarda sodir bo'ladi, natijada oligonukleosoma parchalari hosil bo'ladi.	TUNEL bo'yash bilan DNK elektroforezi yordamida o'tkazilgan tajribalarda barcha hujayra turlari DNKning parchalanishi va parchalanishini ko'rsatmaydi.
Odatda apoptotik tanachalar hujayra sitoplazmasining bir qismini va DNK parchalarini o'z ichiga oladi.	Apoptotik jismlarning shakllanishi haqida hech qanday ma'lumot yo'q.
Stress oqsillari hujayra o'limi jarayonida sintezlanmaydi.	Gidroksiprolin, glitsin va arabinogalaktan kabi stress oqsillari ko'pincha sintezlanadi va ba'zi o'layotgan hujayralar turlarida hujayra devorining ajralmas qismiga aylanadi.

Hujayra o'limining boshqa shakllari

Dasturlashtirilgan hujayra o'limining zamonaviy tasnifida dasturlashtirilgan hujayra o'limining (PCD) kamida to'rtta asosiy shakli ajratilgan:

apoptoz - “AKC I turi”
avtofagiya — "PKS II turi"
nekroz — “PKC III turi” (“onkoz” sinonimi ishlatilishi mumkin).
anoikilar — "IV turdagi PKC" — atrofdagilardan ajralishi natijasida hujayra o'limi hujayradan tashqari matritsa.
nekroptoz — dasturlashtirilgan nekroz turlaridan biri.
piroptoz - dasturlashtirilgan nekrozning yana bir turi.
ferroptoz - turi dasturlashtiriladigan oksidlovchi nekrotik o'lim hujayralar, uning xarakterli xususiyati temirga bog'liq peroksidlanishdir lipidlar.

Hujayra o'limining alohida shakllari sifatida ham qaraladi mitotik falokat, Senat (hujayra qarishi), paraptoz.

Adabiyot

Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. — 5th edition. — Garland science, 2008. — 1601 p. — ISBN 978-0-8153-4105.
Banfalvi G. Apoptotic chromatin changes. — Springer science + Business media B. V., 2009. — 412 p. — ISBN 978-1-4020-9560-3.
Borrás O. et al. Programmed cell death in plants and animals (inglizcha) // Biotecnología Aplicada. — 2006. — Vol. 23. — P. 1—10. Arxivlangan joy asl nusxasi 14 2012-yil mart yillar.
Chen G. G., Lai P. B. S. (eds.). Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer. — Springer, 2009. — 384 p. — ISBN 978-1-4020-9596-2.
Lockshin R. A., Zakeri Z. (eds.). When cells die II: A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death (inglizcha). — John Wiley & Sons, 2004. — 572 p. — ISBN 978-0-471-21947-7.
Vaux D. L. Apoptosis Timeline (inglizcha) // Cell Death and Differentiation. — 2002. — Vol. 9. — P. 349—354. — ISSN 1350-9047. — doi:10.1038/sj/cdd/4400990.

Anisimov V. N. Qarishning molekulyar va fiziologik mexanizmlari. — 2-chi, qayta ko'rib chiqilgan va to'ldirilgan. — Sankt-Peterburg.: Fan, 2008. - T. 1. — 481 Bilan. — ISBN 978-5-02-026356-7. — [Arxivlangan manba asl nusxasi 8 2011-yil noyabr yillar.]
Barishnikov A. Yu., Shishkin Yu. V. Apoptozning immunologik muammolari. — M.: URSS tahririyati, 2002. — 320 Bilan. — 1000 nusxa — ISBN 5-8360-0328-9.
Bogadejnikov I. V., Vyaltseva Yu. V. Apoptoz jang maydoni (Ruscha) // Perinatologiya va pediatriya. — 2009. — № 3 (39). — 159/2-bet.
Vanyushin B.F. O'simliklarda apoptoz (Ruscha) // Biologik kimyodagi yutuqlar. — A. N. Belozerskiy nomidagi Fizik-kimyoviy biologiya instituti, M. V. Lomonosov nomidagi Moskva davlat universiteti, Moskva, 2001 yil. — T. 41. — 3-38-betlar. Arxivlangan 8 2011-yil noyabr yillar.
Gordeeva A.V., Labas Yu. A., Zvyagilskaya R.A. Bir hujayrali organizmlarning apoptozi: mexanizmlari va evolyutsiyasi (Ruscha) // Biokimyo. — 2004. — T. 69, 10-son. — 1301-1313-betlar. Arxivlangan joy asl nusxasi 13 2011-yil avgust yillar.
S. L. Kuznetsov, Mushkambarov N. N. Gistologiya, sitologiya va embriologiya: Tibbiyot maktablari uchun darslik. — M.: MChJ "Tibbiy axborot agentligi", 2007. — 600 Bilan. — ISBN 5-89481-238-0.
Lewin B. va boshqalar. Hujayralar. — M.: BINOM. Bilimlar laboratoriyasi, 2011. — 951 Bilan. — (Eng yaxshi xorijiy darslik). — ISBN 978-5-94774-794-2.
Manskix V.N. Hujayra o'limi yo'llari va ularning biologik ahamiyati (Ruscha) // Sitologiya. — 2007. — T. 49, № 11. — 909-915-betlar. Arxivlangan joy asl nusxasi 22 2018-yil dekabr yillar.
Frolov V. A., Drozdova G. A., Kazanskaya T. A., Bilibin D. P., Demurov E. A. Patologik fiziologiya. — M.: "Iqtisodiyot" nashriyot uyi OAJ, 1999 yil. — 616 Bilan. — ISBN 5-282-01971- X.
Yarilin A. A. Apoptoz va uning butun organizmdagi roli (Ruscha) // Glaukoma. — 2003. — 2-son. — 46-54-betlar.
Sibiryak S. V., Kapuler O. M., Kurchatova N. N. va boshqalar. Apoptoz va immunitet tizimi // Boshqirdiston tibbiy byulleteni. - 2006. - 1-jild. - 1-son. - 127-133-betlar.

Havolalar

Rasmlar

Science Photo Library ma'lumotlar bazasidagi rasmlarning tematik tanlovi (inglizcha). www.sciencephoto.com. Arxivlangan 4-yil 2012-avgust.

Animatsiya

Valter va Eliza Xoll Tibbiy tadqiqotlar instituti. Fas vositachiligidagi apoptoz (animatsion video) (inglizcha) (26-yil 2009-avgust).
Valter va Eliza Xoll Tibbiy tadqiqotlar instituti. Ruscha subtitrlar bilan Fas vositachiligidagi apoptoz (animatsion video) (Ruscha) (26-yil 2009-avgust).

Video

Ilmiy Foto Kutubxona ma'lumotlar bazasidagi videolarning tematik tanlovi (inglizcha). www.sciencephoto.com. — Ko'rish uchun talab qilinadi QuickTime Player. Arxivlangan 4-yil 2012-avgust.
Joshua Goldstein va Duglas Grin. Apoptoz (1-video) (inglizcha). Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM). Garland Science (2001).
Joshua Goldstein va Duglas Grin. Apoptoz (2-video) (inglizcha). Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM). Garland Science (2001).