Sitokinlar — kichik peptid tabiatli axborot (signal) molekulalaridir. Sitokinlarning molekulyar massasi odatda taxminan 5–25 kDa dan oshmaydi. Atama qadimgi yunon tilidan kelib chiqqan: cyto — yunoncha κύτος (kytos), “bo‘shliq, hujayra” + kines — yunoncha κίνησις (kinēsis), “harakat”.

Sitokin A hujayra yuzasidan ajralib chiqadi va yonidagi B hujayradagi retseptor bilan o‘zaro ta’sirlashadi. Shunday qilib, A hujayradan B hujayraga signal uzatiladi va bu signal B hujayrada keyingi reaksiyalarni ishga tushiradi. O‘lchami kichik bo‘lsa-da, sitokinlar lipid ikki qatlam (lipid bilayer)dan o‘tib sitoplazmaga kira olmaydi; shu sababli ular odatda o‘z funksiyasini nishon-hujayra yuzasidagi sitokin retseptorlari bilan bog‘lanish orqali bajaradi. Sitokinlar immunomodulyator agentlar sifatida autokrin, parakrin va endokrin signal uzatish jarayonlarida ishtirok etishi ko‘rsatilgan.

Sitokinlar tarkibiga xemokinlar (chemokines), interferonlar (interferons), interleykinlar (interleukins), limfokinlar (lymphokines) va o‘simta nekrozi omillari (tumor necrosis factors, TNF) kiradi, biroq odatda gormonlar yoki o‘sish omillari sitokinlar qatoriga kiritilmaydi (terminologiyada ayrim ustma-ust kelishlar bo‘lsa ham). Sitokinlarni turli hujayralar ishlab chiqaradi: makrofaglar, B-limfotsitlar, T-limfotsitlar, mast hujayralar kabi immun hujayralar, shuningdek endotelial hujayralar, fibroblastlar va turli stromal hujayralar; bitta sitokinni bir nechta hujayra turi ham ishlab chiqarishi mumkin.

Sitokinlarning biologik faollik spektrlari ko‘p jihatdan bir-birini qoplaydi: bir xil jarayonni hujayrada bir nechta sitokin rag‘batlantirishi mumkin. Ko‘p holatlarda sitokinlar ta’sirida sinergizm kuzatiladi. Sitokinlar antigen-nospetsifik omillar bo‘lgani uchun, faqat sitokin darajasini o‘lchash orqali infeksion, autoimmun yoki allergik kasalliklarni aniq (spetsifik) tashxislash mumkin emas. Biroq qondagi konsentratsiyasini aniqlash immunokompetent hujayralarning turli turlarining funksional faolligi, yallig‘lanish jarayonining og‘irligi, uning tizimli darajaga o‘tishi hamda kasallik prognozi haqida ma’lumot beradi.

Sitokinlar gipotalamus–gipofiz–buyrak usti bezlari gormonal o‘qining faolligini ham boshqaradi: masalan, interleykin-1 (IL-1) gipotalamusga ta’sir qilib kortikoliberin sintezini kuchaytiradi, bu esa o‘z navbatida AKTG (ACTH) ishlab chiqarilishini oshiradi.

Sitokinlar odatda ikkilamchi xabarchilar (secondary messengers) tizimlarini faollashtiradi, masalan, diagrammaning chap qismida ko‘rsatilgan JAK–STAT yo‘llari orqali. Aksincha, gormonlar ko‘pincha rasmning yuqori qismida ko‘rsatilgandek, G-oqsil (G-protein) bilan bog‘langan retseptorlar kabi turli signal yo‘llarini faollashtiradi.

Kashf etilishi

Alfa-interferon (I tur interferoni) 1957-yilda virus replikatsiyasiga to‘sqinlik qiluvchi oqsil sifatida aniqlangan. Gamma-interferon (II tur interferonlar sinfining yagona vakili) faolligi 1965-yilda tasvirlangan; u limfotsitlardan kelib chiqadigan birinchi aniqlangan mediator bo‘lgan. Makrofag migratsiyasini ingibirlaydigan omil — MIF (macrophage migration inhibitory factor) 1966-yilda Jon Devid va Barri Blum tomonidan bir vaqtda aniqlangan.

1969-yilda Dadli Dyumond limfotsitlar ajratadigan oqsillarni tasvirlash uchun “limfokinlar” atamasini taklif qilgan, keyinchalik esa madaniyat (kultura) sharoitida makrofag va monotsitlardan olingan oqsillar “monokinlar” deb atalgan. “Sitokin” atamasini 1974-yilda Stenli Koen (S. Cohen; Nobel mukofoti laureati bilan adashtirmaslik kerak) taklif qilgan: u virus yuqtirilgan allantois membranalari va buyrak hujayralarida MIF ishlab chiqarilishini tasvirlab, uning ishlab chiqilishi faqat immun hujayralari bilan cheklanmasligini ko‘rsatgan. Bu uni “sitokin” terminini taklif qilishga olib kelgan. Ogava erta ta’sir qiluvchi o‘sish omillari, o‘rta ta’sir qiluvchi o‘sish omillari va kech ta’sir qiluvchi o‘sish omillarini tasvirlagan.

Gormonlardan farqi

Sitokinlar odatda JAK–STAT kabi ikkilamchi xabarchilar (second messengers) tizimlarini faollashtiradi (diagrammaning chap qismida ko‘rsatilgandek). Aksincha, gormonlar ko‘pincha G-oqsilga bog‘langan retseptorlar kabi boshqa signal yo‘llarini faollashtiradi (rasmning yuqori qismida ko‘rsatilgandek).

Klassik gormonlar suvli muhitda odatda nanomolyar (10⁻⁹ M) konsentratsiyalarda aylanadi va bu konsentratsiyalar ko‘pincha bir tartib (order of magnitude)dan kam farq qiladi. Bunga qarama-qarshi, ayrim sitokinlar (masalan, IL-6) pikomolyar (10⁻¹² M) konsentratsiyalarda aylanadi va jarohat yoki infeksiya vaqtida bu daraja 1000 martagacha oshishi mumkin. Sitokinlarning hujayra manbalari juda keng tarqalganligi ularni gormonlardan ajratib turuvchi belgi bo‘lishi mumkin. Deyarli barcha yadroli hujayralar, ayniqsa endo/epitelial hujayralar va rezident makrofaglar (ularning ko‘pi tashqi muhit bilan chegara yaqinida joylashadi) IL-1, IL-6 va TNF-α ning kuchli produsentlaridir. Aksincha, insulin kabi klassik gormonlar oshqozon osti bezi kabi alohida bezlar tomonidan ajratib chiqariladi. Zamonaviy terminologiyada sitokinlar ko‘pincha immunomodulyator agentlar sifatida qaraladi.

Sitokinlarni gormonlardan ajratishni qiyinlashtiradigan omillardan biri shuki, sitokinlarning ayrim immunomodulyator ta’sirlari mahalliy emas, balki tizimli (butun organizmga ta’sir etuvchi) bo‘lishi mumkin. Masalan, gormonal terminologiyani qat’iy qo‘llasak, sitokinlar tabiatan autokrin yoki parakrin bo‘lishi, ayrim holatlarda esa endokrin tarzda — masalan, pirogen (pyrogen) sifatida — ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Umuman olganda, sitokinlar faqat immunomodulyator molekulalar bilan cheklanib qolmaydi.

Nomenklatura

Sitokinlar dastlab ularning taxminiy funksiyasi, ajratib chiqaruvchi hujayrasi yoki nishon-hujayrasiga qarab limfokinlar, interleykinlar va xemokinlarga bo‘lingan. Biroq sitokinlar uchun xos bo‘lgan ortiqchalilik (redundancy) va pleyotropiya (pleiotropy) tufayli bunday qat’iy ajratish (istisnolar bilan) hozir eskirgan deb qaraladi.

“Interleykin” termini dastlab nishonlari asosan leykotsitlar bo‘lgan sitokinlarni belgilash uchun ishlatilgan. Hozir esa u ko‘proq yangi sitokin molekulalarini nomlashda qo‘llanadi va ularning aniq funksiyasi bilan bevosita bog‘lanmaydi. Ularning katta qismi T-xelperlar tomonidan ishlab chiqariladi.

• Limfokinlar: limfotsitlar ishlab chiqaradi
• Monokinlar: faqat monotsitlar ishlab chiqaradi
• Interferonlar: virusga qarshi javoblarda ishtirok etadi
• Koloniyani rag‘batlantiruvchi omillar: hujayralarning yarim qattiq muhitlarda o‘sishini qo‘llab-quvvatlaydi
• Xemokinlar: hujayralar o‘rtasidagi xemoattraksiya (kemotaksis)ni vositachilik qiladi

Klassifikatsiya

Hozirgi kunda 30 dan ortiq sitokin ma’lum bo‘lib, ular tuzilish xususiyatlari va biologik ta’siriga ko‘ra bir nechta mustaqil guruhlarga ajratiladi.

Tuzilish (strukturaviy) klassifikatsiyasi

Tuzilishdagi nisbiy bir xillik sitokinlarni qisman to‘rt turga ajratishga imkon bergan:

1. To‘rtta α-spiraldan iborat “dasta” oilasi (InterPro: IPR009079)
   Bu oilaga kiruvchi sitokinlar uch o‘lchovli tuzilishda to‘rtta α-spiraldan tashkil topgan dasta hosil qiladi. Oila uch kichik oilaga bo‘linadi:

• Interleykin-2 (IL-2) kichik oilasi. Eng katta oiladir. U immunologik bo‘lmagan ayrim sitokinlarni ham o‘z ichiga oladi, jumladan eritropoetin (EPO) va trombopoetin (TPO). Topologiyasiga ko‘ra ular uzun zanjirli va qisqa zanjirli sitokinlarga bo‘linadi. Ba’zi a’zolari retseptorining bir qismi sifatida umumiy gamma-zanjirga ega.
• Interferonlar (IFN) kichik oilasi
• Interleykin-10 (IL-10) kichik oilasi

2. Interleykin-1 (IL-1) oilasi
   Asosan IL-1 va IL-18 ni o‘z ichiga oladi.
3. Sistein tuguni (cysteine knot) sitokinlari (IPR029034)
   Ular beta-transformatsiyalovchi o‘sish omillari (TGF-β) superoilasiga mansub a’zolarni, jumladan TGF-β1, TGF-β2 va TGF-β3 ni o‘z ichiga oladi.
4. Interleykin-17 (IL-17) oilasi
   Bu oila hali to‘liq tavsiflab bo‘linmagan, biroq a’zolari T-hujayralar proliferatsiyasini rag‘batlantirishga doir aniq ta’sir ko‘rsatadi va sitotoksik effektlarni chaqiruvchi T-hujayralar bilan bog‘liq jarayonlarda rol o‘ynaydi.

Funksional klassifikatsiya

Klinik va eksperimental amaliyotda (struktur biologiyadan tashqarida) ko‘proq foydali bo‘lgan yondashuv immunologik sitokinlarni ikki guruhga ajratadi:

• 1-tip (Type 1) — hujayraviy (cell-mediated) immun javobni kuchaytiradiganlar: masalan, TNFα, IFN-γ va boshqalar.
• 2-tip (Type 2) — gumoral (humoral) javobni kuchaytiradiganlar: masalan, TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13 va boshqalar.

Muhim jihat shuki, bu ikki to‘plamdan biriga mansub sitokinlar ko‘pincha ikkinchi to‘plam sitokinlarining ta’sirini ingibirlaydi. Bu “muvozanat”ning buzilishi autoimmun kasalliklar patogenezidagi ehtimoliy roli tufayli faol o‘rganilmoqda. Ayrim yallig‘lanish sitokinlari oksidlovchi stress (oxidative stress) tomonidan induktsiyalanadi. Sitokinlarning o‘zi boshqa sitokinlarning ajralishini ham ishga tushirishi, shuningdek oksidlovchi stressni kuchaytirishi ularni surunkali yallig‘lanishda, shuningdek isitma va jigarning o‘tkir faza oqsillari reaksiyasi kabi immun javoblarda muhim qiladi (masalan, interleykinlar 1, 6, 12; interferon-α). Sitokinlar yallig‘lanishga qarshi yo‘llarda ham rol o‘ynaydi va yallig‘lanish yoki periferik nervlarning shikastlanishi bilan bog‘liq patologik og‘riqni davolash uchun potensial terapevtik vosita sifatida ko‘riladi. Bu yo‘lni boshqaruvchi ham yallig‘lanishni kuchaytiruvchi, ham yallig‘lanishni susaytiruvchi sitokinlar mavjud.

Retseptorlar

So‘nggi yillarda sitokin retseptorlari sitokinlarning o‘zidan ham ko‘proq tadqiqotchilar e’tiborini tortmoqda. Bunga bir tomondan ularning o‘ziga xos xususiyatlari, ikkinchi tomondan esa sitokin retseptorlari yetishmovchiligi ayrim og‘ir immunodefitsit holatlari bilan bevosita bog‘liqligi sabab bo‘lmoqda. Shuningdek, sitokinlarning ortiqchaliligi va pleomorfizmi (pleomorphism) amalda ularning gomologik retseptorlariga borib taqalishi mumkinligi uchun, ko‘plab mutaxassislar klinik va eksperimental jihatdan sitokin retseptorlarini klassifikatsiya qilish ko‘proq foydali bo‘ladi, deb hisoblaydi.

Shu bois sitokin retseptorlarini uch o‘lchamli tuzilishiga asoslangan holda klassifikatsiya qilishga urinishlar bo‘lgan. Bunday klassifikatsiya bir qarashda murakkab tuyulsa-da, farmakoterapiya uchun jozibador nishonlar (targets) haqida bir nechta noyob qarashlarni beradi.

• Immunoglobulinlar (Ig) superoilasi: umurtqalilar tanasi hujayra va to‘qimalarida keng tarqalgan bo‘lib, immunoglobulinlar (antitanalar), hujayra adgeziyasi molekulalari va hatto ayrim sitokinlar bilan strukturaviy gomologiyaga ega. Misol: IL-1 retseptorlari turlari.
• Gemopoez o‘sish omillari oilasi (1-tip): a’zolari hujayradan tashqari aminokislota domenida ma’lum konservativ motivlarga ega. Bu oilaga IL-2 retseptori kiradi; uning γ-zanjiri (bir nechta boshqa sitokinlar uchun ham umumiy) yetishmovchiligi X-xromosoma bilan bog‘liq og‘ir kombinatsiyalangan immunodefitsit (X-SCID) ning sabablaridan biridir.
• Interferonlar oilasi (2-tip): IFN-β va IFN-γ retseptorlari shu oilaga mansub.
• O‘simta nekrozi omillari (TNF) oilasi (3-tip): a’zolari sisteinga boy umumiy hujayradan tashqari bog‘lovchi domenga ega; bu oilaga CD40, CD27, CD30 kabi boshqa “sitokin bo‘lmagan” ligandlar ham kiradi (oilaga nom bergan ligandlardan tashqari).
• Yetti transmembran spiral (seven transmembrane helices) oilasi: hayvonot olamida juda keng tarqalgan retseptor turi. G-oqsilga bog‘langan barcha retseptorlar (gormonlar va neyrotransmitterlar uchun) shu oilaga mansub. Xemokin retseptorlari ham shu oilaga kiradi; ulardan ikkitasi OIV (HIV) bilan bog‘lanishda muhim bo‘lib, CD4 va CCR5 kabi komponentlar bilan aloqador tarzda tilga olinadi.
• Interleykin-17 retseptorlari (IL-17R) oilasi: boshqa sitokin retseptorlari oilalari bilan kam gomologiyaga ega. Bu oila a’zolari orasida konservativ motivlar: fibronectin III ga o‘xshash hujayradan tashqari domen, transmembran domen va SERIF sitoplazmatik domeni. Ma’lum a’zolar: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD, IL-17RE.

Hujayraviy ta’sirlar

Har bir sitokinning hujayra yuzasida o‘ziga mos retseptori bo‘ladi. Keyingi ichki signal uzatish kaskadlari hujayra funksiyalarini o‘zgartiradi. Bu bir nechta genlar va ularning transkripsiya omillarini faollashtirish va/yoki faolsizlantirishni, boshqa sitokinlarning ishlab chiqarilishini, boshqa molekulalar uchun yuzaki retseptorlar sonining ortishini yoki o‘z ta’sirining teskari aloqa (feedback) orqali ingibitsiya qilinishi natijasida susayishini o‘z ichiga olishi mumkin. Muayyan sitokinning ma’lum hujayraga ta’siri sitokinning o‘zi, uning hujayradan tashqari miqdori, hujayra yuzasidagi mos retseptorning mavjudligi va miqdori hamda retseptor bog‘lanishi natijasida faollashadigan “quyi oqim” signallariga bog‘liq; bu oxirgi omillar hujayra turiga qarab farq qilishi mumkin.

Sitokinlarda ortiqchalilik kuchli ifodalangan: ko‘plab sitokinlar o‘xshash funksiyalarga ega ko‘rinadi. Qiziq (paradoksal) holat shuki, antitanalar bilan bog‘langan sitokinlar ba’zan yakka sitokinlarga qaraganda kuchliroq immun ta’sir ko‘rsatadi. Bu terapevtik dozalarning kamayishiga olib kelishi mumkin.

Yallig‘lanish sitokinlari monotsitlarda PD-1 darajasini oshirish orqali T-hujayralarning ko‘payishi va funksiyasini IL-10 ga bog‘liq tarzda susaytirishi ko‘rsatilgan; bu PD-1 ning PD-L bilan bog‘lanishidan keyin monotsitlar tomonidan IL-10 ishlab chiqarilishiga olib keladi. Sitokinlarga nojo‘ya javoblar ko‘pincha in’eksiya joyida mahalliy yallig‘lanish va/yoki yara (yara yuzasining yemirilishi) bilan namoyon bo‘ladi. Ba’zan bunday reaksiyalar kengroq tarqalgan papulyoz toshmalar ko‘rinishida ham uchrashi mumkin.

Sog‘liq va kasallikdagi rollari

Sitokinlar embrional rivojlanish davomida bir nechta rivojlanish jarayonlarida ishtirok etadi. Sitokinlar blastotsistadan ajralib chiqadi, shuningdek endometriyda ham ekspressiya qilinadi va implantatsiya bosqichlarida hal qiluvchi rol o‘ynaydi. Sitokinlar infeksiyalarga qarshi kurashda va boshqa immun reaksiyalarda muhim ahamiyatga ega.

Biroq ular yallig‘lanish, travma, sepsis va gemorragik insult paytida boshqaruvdan chiqib, patologik holatga o‘tishi mumkin. Keksa odamlarda sitokin sekretsiyasi regulyatsiyasining buzilishi yallig‘lanishni kuchaytirib, ularni neyrodegenerativ kasalliklar va 2-tip qandli diabet kabi yoshga bog‘liq kasalliklarga nisbatan zaifroq qilib qo‘yishi mumkin.

Nojo‘ya ta’sirlar

Sitokinlarning nojo‘ya ta’sirlari shizofreniya, og‘ir depressiya va Altsgeymer kasalligidan tortib saratongacha bo‘lgan ko‘plab og‘riqli holatlar bilan bog‘langan. Regulyator T-hujayralar (Treg) va ularga yaqin sitokinlar o‘smaning immun javobdan “qochib ketishi” jarayonida samarali ishtirok etib, o‘sma hujayralariga qarshi immun javobni funksional jihatdan susaytiradi. Forkhead box 3 (Foxp3) oqsili transkripsiya omili sifatida Treg hujayralarining muhim molekulyar belgisi hisoblanadi. Foxp3 polimorfizmi (rs3761548) Treg funksiyasi va IL-10, IL-35, TGF-β kabi immunomodulyator sitokinlar sekretsiyasiga ta’sir qilib, me’da saratoni kabi o‘smalarning progressiyasida ishtirok etishi mumkin.

Normal to‘qimalarning yaxlitligi turli hujayra turlari o‘rtasidagi adgeziya molekulalari va ajralib chiqadigan sitokinlar vositachiligidagi teskari o‘zaro ta’sirlar orqali saqlanadi; saraton paytida bu teskari aloqa mexanizmlarining buzilishi to‘qimalar yaxlitligiga tahdid soladi.

Sitokinlarning haddan tashqari sekretsiyasi xavfli sitokin bo‘roni (cytokine storm) sindromini keltirib chiqarishi mumkin. Sitokin bo‘ronlari TGN1412 klinik sinovlari vaqtida kuzatilgan jiddiy nojo‘ya ta’sirlarning sababi bo‘lgan bo‘lishi mumkin. Shuningdek, sitokin bo‘ronlari 1918-yil “ispanka” pandemiyasi davridagi o‘limlarning asosiy sabablaridan biri bo‘lgan bo‘lishi ehtimoli bor. O‘limlar ko‘proq sog‘lom immun tizimiga ega odamlarda qayd etilgan, chunki ularda kuchli immun reaksiyaga moyillik tufayli sitokin darajalari keskin ko‘tarilishi mumkin. Sitokin bo‘ronining yana bir misoli o‘tkir pankreatitda kuzatiladi: sitokinlar tizimli yallig‘lanish reaksiyasi sindromi va ko‘p a’zoli yetishmovchilikka olib keluvchi kaskadning barcha bosqichlarida ajralmas qism bo‘lib ishtirok etadi. COVID-19 pandemiyasi davrida ham ayrim o‘lim holatlari sitokinlarning keskin “chiqib ketishi” (release) bilan bog‘langan; mavjud dalillar COVID-19 infeksiyalarida sitokin bo‘ronlari o‘pka to‘qimasining keng shikastlanishi va ivish tizimining disfunksiyasi (koagulopatiya) manbai bo‘lishi mumkinligini ko‘rsatadi.

Dori vositasi sifatida tibbiy qo‘llanishi

Ba’zi sitokinlar rekombinant DNK (recombinant DNA) texnologiyasi yordamida oqsil terapevtik vositalarga aylantirilgan. 2014-yildan boshlab dori sifatida qo‘llangan rekombinant sitokinlar quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

• Suyak morfogenetik oqsili (BMP) — suyak bilan bog‘liq kasalliklarni davolashda.
• Eritropoetin (EPO) — anemiyani davolashda.
• Granulotsitar koloniyani rag‘batlantiruvchi omil (G-CSF) — onkologik bemorlarda neytropeniyani davolashda.
• Granulotsitar-makrofagal koloniyani rag‘batlantiruvchi omil (GM-CSF) — onkologik bemorlarda neytropeniya va zamburug‘ infeksiyalarini davolashda.
• Alfa-interferon (IFN-α) — gepatit C va tarqoq sklerozni (multiple sclerosis) davolashda.
• Beta-interferon (IFN-β) — tarqoq sklerozni davolashda.
• Interleykin-2 (IL-2) — saratonni davolashda.
• Interleykin-11 (IL-11) — onkologik bemorlarda trombotsitopeniyani davolashda.
• Gamma-interferon (IFN-γ) — surunkali granulomatoz kasallik va osteopetrozni davolashda.