Interferonlar (qisq. IFN) — virus kirib kelishiga, ayrim bakterial moddalar ta’siriga va past molekulali kimyoviy birikmalarga javoban organizm hujayralari tomonidan ajratib chiqariladigan, xossalari o‘xshash bo‘lgan bir qator oqsillarning umumiy nomi. Interferonlar virusning replikatsiyasi (replication) ni to‘sib qo‘yadigan hujayraviy oqsillarni induksiya qiladi yoki faollashtiradi. Interferonlarning antivirus ta’siri asosan ular rag‘batlantiradigan 300 dan ortiq gen (interferon bilan rag‘batlantiriladigan genlar) induksiyasi bilan bog‘liq bo‘lib, bu genlar turli antivirus funksiyalar uchun javob beradi.

«Interferon sifatida aniqlanadigan omil oqsil tabiatli bo‘lishi, turli viruslarga nisbatan (hech bo‘lmaganda gomologik hujayralarda) hujayraning RNK va oqsil sintezini o‘z ichiga oluvchi metabolik jarayonlari orqali vositachilanadigan antivirus faollikka ega bo‘lishi kerak».

Tarix

1957-yilda London Milliy Tibbiy Tadqiqotlar Instituti (National Institute for Medical Research) virusologlari — ingliz olimi Alik Ayzeks (Alick Isaacs) va shveysariyalik Jan Lindeman (Jean Lindenmann) tajribalar paytida tasodifan interferonni kashf etdilar. Tadqiqotchilar g‘alati holatga duch kelishdi: ayrim viruslar yuqtirilgan sichqonlar kasallanmayotgan edi. Sabablarni izlash shuni ko‘rsatdiki, virus yuqtirish vaqtida kasallanmagan sichqonlar allaqachon boshqa virusli infeksiya bilan og‘rigan bo‘lgan. Demak, sichqon organizmida viruslardan biri boshqasining ko‘payishiga to‘sqinlik qilgan. Viruslar antagonizmi deb atalgan bu hodisa interferensiya (interference — “to‘sqinlik, xalaqit”) nomini oldi; u organizmga ikki virus bir vaqtda yoki 24 soatdan oshmaydigan oraliqda kiritilganda kuzatiladi.

Interferonlar topilgach, 1970-yillargacha odamlar ustidagi klinik sinovlar ko‘ngildagidek bo‘lmadi: inson interferonini tozalashni o‘rganganlaridan keyingina, katta dozalarda u ayrim kasalliklarga qarshi samaradorlik ko‘rsata boshladi. Ko‘p yillar davomida butun dunyo bo‘yicha inson interferonining asosiy yetkazib beruvchisi Finlyandiyadagi tadqiqot laboratoriyasi bo‘lib, u asosan leykotsitar interferon — ko‘proq interferon-alfa ni, qon leykotsitlarini Senday virusi (Sendai virus) bilan rag‘batlantirish orqali ishlab chiqargan. Keyinroq Wellcome Research Laboratories limfoblastlarni (limfoblasts) suspenziya holida sanoat miqyosida o‘stirib, ulardan katta miqdorda ushbu interferonni olishni o‘rgandi.

1980-yillarda interferon ishlab chiqarishda katta burilish yuz berdi: Shveysariyadagi Biogen va AQShdagi Genentech kompaniyalari interferon genini ichak tayoqchasi — E. coli ga klonlab kiritish orqali rekombinant interferon (recombinant interferon) ishlab chiqarishni yo‘lga qo‘ydilar. Bu ishlab chiqarish hajmini oshirish, istalgan turdagi interferonni olish va tannarxni taxminan 100 baravar kamaytirish imkonini berishi kerak edi. 2016-yil holatiga ko‘ra rekombinant inson interferonlari orasida kamida o‘nlab interferon-alfa quyi turlari, bitta interferon-beta va bitta interferon-gamma aniqlangan.

Tasnif

Inson interferonlari ular hosil bo‘ladigan hujayra turlariga qarab α, β va γ guruhlarga bo‘linadi. α-interferonlar molekulyar massasi taxminan 20 kDa bo‘lgan bir nechta oqsil turlarini o‘z ichiga oladi. Ayniqsa alfa-2b interferonlar (og‘ir virusli kasalliklarni, xususan gepatitlarni davolashda) va beta-1a interferonlar (tarqoq skleroz — multiple sclerosis davosida) muhim hisoblanadi.

Endogen interferonlarni hujayra membranasidagi maxsus retseptorlarning mavjudligiga asoslangan tiplar bo‘yicha tasnif ham mavjud:

• I-tip — IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-ε, IFN-ω;
• II-tip — IFN-γ;
• III-tip — IFN-λ1, IFN-λ2 va IFN-λ3.

Interferon gamma-1b AQShda surunkali granulomatoz kasallik (chronic granulomatous disease) va osteopetroz (osteopetrosis) ni davolashda qo‘llanadi.

Pegillangan interferonlar — kimyoviy jihatdan polietilenglikol (PEG, polyethylene glycol) bilan bog‘langan oqsillardir.

Inson interferon-α

Inson interferon-β

Inson interferon-γ

Interferon preparatlari turli ko‘rinishlarda chiqariladi: kukun, eritma, tomchi va boshqalar.

Ta’sir mexanizmi

Interferonlarning eng ko‘p o‘rganilgan xossasi — viruslarning ko‘payishiga to‘sqinlik qilish qobiliyatidir. U sutemizuvchilar va qushlar hujayralarida virusli infeksiyaga javoban hosil bo‘ladi.

Hujayra virus bilan zararlanganda, virus ko‘payishni boshlaydi. Shu paytning o‘zida mezbon hujayra interferon ishlab chiqaradi; interferon hujayradan chiqib, qo‘shni hujayralar bilan aloqa qiladi. Interferon bevosita antivirus ta’sirga ega bo‘lmasa-da, hujayralarda shunday o‘zgarishlarni chaqiradiki, ular virusning ko‘payishiga, virus zarralarining shakllanishiga va keyinchalik tarqalishiga to‘sqinlik qiladi.

Interferon bir necha yo‘nalishda ishlaydi. Birinchidan, u zararlangan hujayraga qo‘shni hujayralarga ta’sir qilib, ularda virus oqsillari sintezini, ayrim hollarda esa virus zarralarining yig‘ilishi va chiqishini ham bostiradigan jarayonlar zanjirini ishga tushiradi (masalan, oligoadenilat-siklaza (oligoadenylate cyclase) ni faollashtirish orqali). Interferon ta’siriga javoban hujayralar protein-kinaza R (protein kinase R) ni ko‘p miqdorda hosil qiladi. Bu ferment translatsiya (translation) boshlanish omili eIF-2 ni fosforillaydi; fosforillangan eIF-2 boshqa omil — eIF-2B bilan nofaol kompleks hosil qiladi. Natijada hujayrada oqsil sintezi pasayadi. Protein-kinaza R dan keyin ribonukleaza L (ribonuclease L) sintezi faollashadi; u hujayra RNKlarini parchalab, oqsil sintezini yanada kamaytiradi. Umuman olganda, interferonga bog‘liq translatsiyani bostirish virus uchun ham, mezbon hujayra uchun ham halokatli bo‘lishi mumkin.

Translatsiyadan tashqari, interferonlar yuzlab boshqa genlarni ham faollashtira oladi (ular interferon bilan rag‘batlantiriladigan genlar deb ataladi) va bu genlar hujayrani viruslardan himoya qilishda rol o‘ynaydi. Shuningdek, interferon p53 oqsilini faollashtirish orqali virus zarralarining tarqalishini cheklaydi; bu esa zararlangan hujayraning apoptoz (apoptosis) yo‘li bilan o‘limiga olib keladi.

Interferonlarning ikkinchi yo‘nalishdagi ta’siri — immun tizimini viruslarga qarshi kurashga rag‘batlantirishdir. Interferon asosiy gistomoslashuv kompleksi (MHC, major histocompatibility complex) I va II sinf molekulalarining sintezini oshiradi hamda immunoproteasoma (immunoproteasome) ni faollashtiradi. MHC I sinf molekulalarining yuqori darajasi virus peptidlarining sitotoksik T-limfotsitlar va tabiiy killerlar (NK, natural killers) ga samarali taqdim etilishini ta’minlaydi; immunoproteasoma esa taqdimotdan oldingi bosqich — virus peptidlarini “qayta ishlash” (processing) jarayonini bajaradi. MHC II sinf molekulalarining yuqori darajasi virus antigenlarining T-xelperlarga (T-helper cells) taqdim etilishini ta’minlaydi. T-xelperlar esa o‘z navbatida boshqa immun hujayralari faolligini muvofiqlashtiradigan sitokinlar (cytokines) ajratadi. Ayrim interferon turlari, masalan interferon-γ, makrofaglar va tabiiy killerlar kabi immun tizimi hujayralarini bevosita rag‘batlantirishi mumkin.

Interferon hosil bo‘lishini faqat “butun” viruslar emas, balki turli boshqa agentlar ham qo‘zg‘atishi mumkin: masalan, ayrim inaktivatsiya qilingan viruslar, ikki zanjirli RNK, sintetik ikki zanjirli oligonukleotidlar va bakterial endotoksinlar.

Inson leykotsitar interferoni flakonlarda

Interferonning biologik faolligi juda yuqori. Sichqon interferonida u 2⋅10^9 birlik/mg ni tashkil etadi, bitta birlik esa viruslar hosil bo‘lishini taxminan 50% ga kamaytiradi. Bu shuni anglatadiki, hujayrani virusli infeksiyaga chidamli qilish uchun interferonning bitta molekulasi ham yetarli bo‘lishi mumkin. Interferon molekulalari hujayraga kamida to‘rt soat ta’sir qilishi kerakligi ko‘rsatilgan — shundagina hujayrada virusga qarshi kurash jarayonlari boshlanadi. Shu sababli ko‘plab mutaxassislar O‘RVI (o‘tkir respirator virusli infeksiyalar) profilaktikasi uchun interferonni burun orqali qo‘llashni samarali deb hisoblamaydi. Shunga qaramay, sichqonlarda o‘tkazilgan so‘nggi tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, shilliq qavatga qo‘llangan interferon gripp virusiga qarshi immunologik ad’yuvant (adjuvant) sifatida ishlashi, ya’ni immun tizimining maxsus javobini kuchaytirishi mumkin. AQShda interferondan ad’yuvant sifatida foydalanadigan gripp vaksinasining klinik sinovlari o‘tkazilmoqda.

Interferon boshqa ko‘plab biologik ta’sirlarni ham chaqiradi, jumladan hujayralarning ko‘payishini bostirishi mumkin.

Inson leykotsitar interferoni flakonlarda

Interferonlar bilan davolash va profilaktika

Tibbiyotda interferonlar virusli infeksiyalarning oldini olish va davolashda qo‘llanadi. Biroq bunday davolash cheklovlarga ega va sezilarli nojo‘ya ta’sirlar bilan bog‘liq: grippga o‘xshash alomatlar — isitma, mushak og‘rig‘i va bosh og‘rig‘i. Aslida, organizm virusli infeksiyaga javoban o‘zi endogen interferon ishlab chiqarganida ham shunga o‘xshash alomatlar yuzaga keladi. Terapevtik interferon davosi leykopeniya (leukopenia) va trombotsitopeniya (thrombocytopenia) ga olib kelishi, markaziy asab tizimiga ta’siri esa depressiyani keltirib chiqarishi mumkin. Shuningdek, alfa-interferonlarning deyarli barcha preparatlarida hayot uchun xavfli yoki o‘limga olib kelishi mumkin bo‘lgan psixonevrologik, autoimmun, ishemik yoki infeksion buzilishlarni chaqirishi yoki kuchaytirishi mumkinligi haqida ogohlantirishlar mavjud.

Organizmga yetkazib berish usullari

Interferon alfa odatda mushak ichiga kunlik 3⋅10^6 dan 8⋅10^7 ME (xalqaro birlik) gacha dozalarda yuboriladi; bu qonda taxminan 50—500 ME/ml atrofida konsentratsiyaga erishish imkonini beradi. Interferon beta vena ichiga yuboriladi, chunki mushak ichiga yuborilgandan so‘ng u qonda deyarli aniqlanmaydi. Saratonni davolashda mahalliy in’eksiyalar — to‘g‘ridan-to‘g‘ri o‘simta ichiga yuborish ham qo‘llanishi mumkin. Interferonlarni og‘iz orqali qabul qilish samarasiz: ularning uzun aminokislota zanjirlari ovqat hazm qilish yo‘lidagi proteazalar (proteases) ta’sirida oson parchalanadi. Burun orqali qo‘llanganda esa interferonlar shilliq bilan tez yuvilib ketadi. Interferonni organizmga kiritishning boshqa usullari ayrim natijalar ko‘rsatgan bo‘lsa-da, klinik amaliyotda muvaffaqiyatga erisha olmagan.

Burun uchun spreylari va tomchilar

Burun shilliq qavati turli endogen gormonlarni, jumladan interferonlarni ham so‘ra oladi. Biroq tajriba tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, burun orqali har 4 soatda taxminan 10^6 ME doza kiritish profilaktik ta’sir bermaydi. Shunga qaramay, taxminan 10^8 ME darajasidagi kattaroq doza rиновирус (rhinovirus) infeksiyasidan himoya berishi mumkinligi haqida ma’lumotlar mavjud; bunga interferonning shilliq bilan tez chiqarib yuborilishi sabab bo‘lishi mumkin. Rekombinant interferon alfa-2b burun spreyi bo‘yicha tadqiqotlar esa davolashda u samarasiz, toksik va ikkilamchi infeksiya xavfini oshirishini ko‘rsatadi.

Common Cold Unit (1946–1989) faoliyati davomida shamollashga qarshi samarali vositalar topilmagan. Interferon alfa ham, interferon beta ham virusli kasallik boshlanishidan oldin burun orqali qo‘llanganda rиновирус, koronavirus, respirator-sinsitial virus (RSV) infeksiyalari va grippning oldini olishda samarali ko‘ringan, biroq mahalliy nojo‘ya ta’sirlar va interferonning aynan profilaktikada eng samarali bo‘lib chiqgani sababli, u bu infeksiyalarni davolashda keng qo‘llanmagan. Oddiy respirator virusli infeksiyalarda interferonning terapevtik qiymati borligini tasdiqlovchi dalillar yo‘q. Shu bilan birga, 2021-yildagi tizimli sharhga ko‘ra, interferon alfa COVID-19 ga qarshi kasalxonada yotish davomiyligini kamaytirish va virus ajralishini pasaytirish jihatidan istiqbolli bo‘lishi mumkin, ammo tadqiqotlar hali kam.

Ko‘zga tomizish

1980-yillarda o‘tkazilgan kichik, ikki tomonlama ko‘r (double-blind) va plasebo-nazoratli tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, rekombinant interferon alfa-2b ni ko‘zga tomizish natijasida keyingi 8 soat davomida burunda shilliq bilan interferon ajralishi aniqlanadigan miqdorda kuzatiladi. Doza oshirilganda sezilarli nojo‘ya ta’sir sifatida yuzaki nuqtasimon keratit (superficial punctate keratitis) qayd etilgan. Interferonni ko‘z orqali burun bo‘shlig‘iga yetkazish usuli burun orqali kiritishga nisbatan kamroq toksik bo‘lib chiqqan, ammo tadqiqotda burun yo‘llaridagi interferon darajasi davolash yoki profilaktika uchun yetarlimi — bu baholanmagan.

Rektal shamchalar (supozitoriyalar)

1980-yillarda kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning birida shamcha tarkibidagi interferon alfa o‘zi mustaqil holda ichakda so‘rilmasligi ko‘rsatilgan, biroq natriy ursodezoksixolat (sodium ursodeoxycholate) qo‘llanganda oz miqdorda so‘rilishga erishilgan. Ammo so‘rilish darajasi gepatitni davolash uchun yetarli bo‘lmagan (interferon odatda shu maqsadda qo‘llanadi).

Interferon saqlovchi preparatlar

Leykotsitar va rekombinant interferonni preparativ miqdorlarda olish usullarining ishlab chiqilishi, shuningdek ularni yuqori samarali tozalash metodlari virusli gepatit B va C hamda ayrim neoplastik kasalliklarni (faqat in’eksiya ko‘rinishida) davolashda interferon preparatlarini qo‘llash imkonini berdi. Rekombinant interferonni olish uning keng qo‘llanishiga yo‘l ochdi.

Interferonlar quyidagi usullar bilan olinadi (ishonchsiz manba qaydi mavjud):

• leykotsitar — donor qonidan (inson va hayvon) viruslar bilan ta’sir ettirilgandan so‘ng;
• limfoblastoid — limfoblast hujayralari kulturasi (culture) dan, ularga immun javobni rag‘batlantiruvchi moddalar bilan ishlov berish orqali;
• rekombinant — genetik rekombinatsiya (molecular biotechnology) usuli bilan: bakteriya yoki zamburug‘ hujayralari kulturasi (culture) dan, ularga inson genining kerakli bo‘lagi maxsus kiritilgan bo‘ladi.

Dastlabki tadqiqotlarda interferonlar shamollashning oldini olishda samarali ko‘ringan, ammo keyinchalik shamollashda qo‘llash bo‘yicha izlanishlar to‘xtatilgan: chunki profilaktik dozada interferonning nojo‘ya ta’sirlari deyarli oldini olishi kerak bo‘lgan alomatlarning o‘ziga o‘xshash bo‘lgan, shamollash esa odatda yengil va o‘z-o‘zidan o‘tib ketadigan kasallik bo‘lgani uchun interferondan foydalanish maqsadga muvofiq emas edi. JSST (WHO, World Health Organization) ma’lumotiga ko‘ra, grippni davolashda interferonlarni mahalliy qo‘llash samaradorligi bo‘yicha sifatli klinik tadqiqotlar ham, tizimlashtirilgan kuzatuvlar ham mavjud emas.

Rekombinant interferonlarning ajralib turadigan jihati shundaki, ular inson organizmidan tashqarida olinadi (E. coli bakteriyasi ishlab chiqaradi; uning DNKiga inson interferoni geni kiritilgan). Bu ishlab chiqarishni ancha arzonlashtiradi va donor orqali infeksiya yuqish ehtimolini deyarli nolga tushiradi.

Rekombinant inson interferonlari asosidagi zamonaviy preparatlar qat’iy sifat nazoratidan o‘tadi. Ularning tuzilmasi haqiqiyligini tasdiqlashning muhim usullaridan biri — yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasi (YSSX, HPLC — high-performance liquid chromatography) yordamida peptid kartalash (peptide mapping) bo‘lib, u oqsilning aminokislota ketma-ketligini batafsil tavsiflash imkonini beradi.

Interferon induktorlari

Interferon induktorlari — tabiiy yoki sintetik kelib chiqishga ega bo‘lgan, inson organizmida o‘z interferonlarining ishlab chiqarilishi yoki ajralib chiqishini rag‘batlantiradigan moddalar. 1970-yillardagi dastlabki doklinik tadqiqotlarda induktorlar aniq antivirus ta’sir ko‘rsatmagan, ko‘pchiligida esa yuqori toksiklik aniqlangan; shu sababli rivojlangan mamlakatlar tibbiy amaliyotida ular qo‘llanmaydi. Bu moddalar organizmning murakkab signal tizimlariga bevosita ta’sir qiladi, bu esa og‘ir nojo‘ya ta’sirlarga olib kelishi mumkin.

Tabiiy kelib chiqishli induktorlar ikki zanjirli RNK (dsRNA, double-stranded RNA — xamirturush va bakteriofaglardan ajratib olinadi) hamda o‘simliklardan ajratiladigan polifenollarga bo‘linadi. Sintetik induktorlar aromatik uglevodorodlar va polinukleotidlar (polynucleotides) bilan ifodalanadi.

Sobiq SSSR davlatlaridan tashqarida (jumladan G‘arbiy Yevropa va Shimoliy Amerikada) interferon induktorlari dori vositasi sifatida ro‘yxatdan o‘tkazilmagan, ularning klinik samaradorligi esa hech bir yirik xalqaro tadqiqotda isbotlanmagan.

Nojo‘ya ta’sirlar

Interferon chaqiradigan psixopatologik buzilishlar, jumladan depressiya (qaysi interferon ekani ko‘rsatilmagan) katta ahamiyatga ega. Yaqin vaqtgacha depressiya borligi (shu jumladan anamnezda) interferon buyurishga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi, interferon qo‘llash fonida depressiya rivojlansa, davolashni darhol to‘xtatish tavsiya etilgan — avvalo bunday holatlarda suitsid (o‘z joniga qasd) xavfi yuqori bo‘lgani uchun. Biroq so‘nggi yillardagi tadqiqotlar interferon olayotgan gepatit C bemorlarida affektiv buzilishlarni tuzatishda antidepressantlarning aniq terapevtik samarasini ko‘rsatgan.