Glyukoneogenez — uglevodsiz birikmalardan (xususan, piruvatdan) glyukoza hosil bo‘ladigan metabolik yo‘l. Glikogenoliz bilan birga bu yo‘l ko‘plab to‘qimalar va organlar, ayniqsa nerv to‘qimasi va eritrotsitlar faoliyati uchun zarur bo‘lgan glyukoza darajasini qonda ushlab turadi. Glyukoneogenez glikogen zaxirasi yetarli bo‘lmaganda, masalan, uzoq muddatli ochlik yoki og‘ir jismoniy mehnatdan keyin glyukozaning muhim manbai bo‘lib xizmat qiladi. Glyukoneogenez Kori siklining majburiy qismidir, shuningdek, bu jarayon alanin va serin aminokislotalarining dezaminatsiyasi natijasida hosil bo‘lgan piruvatni qayta ishlash uchun ham ishlatilishi mumkin.

Glyukoneogenezning umumiy tenglamasi quyidagicha:

2 piruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H⁺ + 6 H₂O → glyukoza + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD⁺.

Glyukoneogenez asosan jigar hujayralarida kechadi, biroq kamroq intensivlikda buyrak po‘stlog‘ida va ichak shilliq qavatida ham sodir bo‘ladi.

Glyukoneogenez va glikoliz o‘zaro qarama-qarshi (retsiprok) tarzda boshqariladi: agar hujayra energiya bilan yetarli ta’minlangan bo‘lsa, glikoliz sekinlashadi va glyukoneogenez faollashadi; aksincha, glikoliz faollashganda glyukoneogenez to‘xtatiladi.

Umumiy tavsif

Glyukoneogenez hayvonlar, o‘simliklar, zamburug‘lar va mikroorganizmlarda sodir bo‘ladi. Uning reaksiyalari barcha to‘qimalar va biologik turlarda deyarli bir xil. Hayvonlarda glyukozaning muhim oldingi moddalari uch uglerodli birikmalar bo‘lib, ularga laktat, piruvat, glitserol hamda ayrim aminokislotalar kiradi. Sutemizuvchilarda glyukoneogenez asosan jigar to‘qimasida, kamroq darajada esa buyrak po‘stlog‘i qavatida va ingichka ichakni qoplab turuvchi epitelial hujayralarda kechadi. Glyukoneogenez natijasida hosil bo‘lgan glyukoza qonga o‘tadi va boshqa to‘qimalarga tashib beriladi.

Intensiv jismoniy ishdan so‘ng skelet mushaklarida anaerob glikoliz natijasida hosil bo‘lgan laktat jigarga qaytib keladi va u yerda glyukozaga aylantiriladi; bu glyukoza yana mushaklarga qaytib borishi yoki glikogenga aylanishi mumkin (bu aylanish Kori sikli deb ataladi).

O‘simlik nihollarida urug‘da zaxiralanib saqlangan yog‘ va oqsillar, shu jumladan glyukoneogenez orqali, disaxarid saxaroza shakliga o‘tadi; saxaroza rivojlanayotgan o‘simlik bo‘ylab tashiladi. Glyukoza va uning hosilalari o‘simlik hujayra devori, nukleotidlar, kofermentlar va boshqa ko‘plab hayotiy muhim metabolitlar sintezi uchun oldingi modda sifatida xizmat qiladi. Ko‘pgina mikroorganizmlarda glyukoneogenez ikki yoki uchta uglerod atomi bo‘lgan sodda organik birikmalardan, masalan, atsetat, laktat va propionatdan boshlanadi.

Garchi glyukoneogenez reaksiyalari barcha organizmlarda o‘xshash bo‘lsa-da, unga tutash metabolik yo‘llar hamda glyukoneogenezni boshqaruvchi regulyator yo‘llar turli turlar va turli to‘qimalarda farq qiladi. Ushbu maqolada asosan sutemizuvchilarda glyukoneogenez xususiyatlari ko‘rib chiqiladi; o‘simliklarda fotosintezning birlamchi mahsulotlaridan glyukoza sintezi mexanizmlari haqida batafsil ma’lumot uchun Fotosintez maqolasiga qarang.

Glyukoneogenez va glikoliz bir-biriga qarama-qarshi yo‘nalishda kechadigan aynan bir xil jarayonlar emas, garchi ularning bir necha bosqichlari umumiy bo‘lsa ham: glyukoneogenezdagi 10 ta fermentativ reaksiyaning 7 tasi glikolizdagi tegishli reaksiyalarning teskari yo‘nalishda boradigan shaklidir. Biroq glikolizning 3 ta reaksiyasi hujayra ichida in vivo sharoitda qaytmas bo‘lib, glyukoneogenezda ishlatilmaydi:

• glyukozadan ferment geksokinaza ishtirokida glyukozo-6-fosfat hosil bo‘lishi;
• fruktozo-6-fosfatning fosfofruktokinaza-1 (PFK-1) orqali fruktozo-1,6-bisfosfatga fosforillanishi;
• fosfoenolpiruvatning (FEP) piruvatkinaza ta’sirida piruvatga aylanishi.

Hujayra sharoitida bu reaksiyalarda Gibbs erkin energiyasining o‘zgarishi (ΔG) juda manfiy bo‘ladi, boshqa ko‘pgina glikoliz reaksiyalarida esa ΔG ≈ 0 ga yaqin. Glyukoneogenezda glikolizning qaytmas uch bosqichi boshqa fermentlar katalizlaydigan “aylanma” (bypass) reaksiyalar bilan almashtiriladi; bu reaksiyalar ham kuchli ekzergonik bo‘lib, amalda qaytmas hisoblanadi. Shunday qilib, hujayralarda ham glikoliz, ham glyukoneogenez qaytmas jarayonlardir. Hayvonlarda glikoliz faqat sitozolda kechadi, glyukoneogenez reaksiyalarining katta qismi ham sitozolda amalga oshadi, biroq ayrim reaksiyalar mitoxondriyalar va endoplazmatik retikulumda sodir bo‘ladi. Bu ularning o‘zaro muvofiqlashtirilgan va qarama-qarshi boshqarilishini ta’minlaydi. Glikoliz va glyukoneogenez uchun turlicha bo‘lgan regulyator mexanizmlar har bir jarayonga xos fermentativ reaksiyalarga ta’sir qiladi.

Quyida glyukoneogenez reaksiyalarining umumiy sxemasi ko‘rsatiladi:

Bosqichlar

Quyida glikoliz reaksiyalarini teskari yo‘nalishda takrorlamaydigan glyukoneogenezning 3 bosqichi ko‘rib chiqiladi.

Piruvatdan fosfoenolpiruvat hosil bo‘lishi

Glyukoneogenezning birinchi reaksiyasi piruvatning fosfoenolpiruvat (FEP) ga aylanishidir. Bu bosqich glikolizdagi piruvatkinaza reaksiyasining oddiy teskari varianti bo‘la olmaydi, chunki piruvatkinaza reaksiyasi Gibbs erkin energiyasining katta manfiy o‘zgarishiga ega va hujayra sharoitida qaytmasdir. Shuning uchun piruvatning fosforillanishi “aylanma yo‘l” orqali amalga oshadi; eukariotlarda bu uchun ham sitozol, ham mitoxondriyalardagi fermentlar talab qilinadi.

Avvalo, piruvat sitozoldan mitoxondriyaga tashiladi yoki mitoxondriyada alanindan transaminatsiya yo‘li bilan (alaninning α-aminoguruhi α-ketokarboksil kislotaga ko‘chirilishi orqali) hosil bo‘ladi. Shundan so‘ng, koferment sifatida biotin talab qiladigan mitoxondrial ferment piruvatkarboksilaza piruvatni oksaloatsetatga aylantiradi:

piruvat + HCO₃⁻ + ATP → oksaloatsetat + ADP + Pi.

Bu karboksillanish reaksiyasida biotin aktivlangan bikarbonatni tashuvchi sifatida qatnashadi. HCO₃⁻ ATP sarfi hisobiga fosforillanib, aralash angidrid — karboksifosfat hosil qiladi. So‘ngra karboksifosfatdagi fosfat o‘rniga biotin birikadi. Ushbu reaktsiyaning mexanizmi o‘ng tomonda (asl maqolada) ko‘rsatilgan.

Piruvatkarboksilaza glyukoneogenezning birinchi regulyatsiya qilinadigan fermentidir; uning ijobiy effektori sifatida atsetil-KoA xizmat qiladi (atsetil-KoA yog‘ kislotalarining β-oksidlanishi jarayonida hosil bo‘ladi va yog‘ kislotalari energiya manbai sifatida mavjudligidan darak beradi). Bundan tashqari, piruvatkarboksilaza reaksiyasi markaziy metabolik yo‘l bo‘lgan trikarboksilik kislotalar sikliga (limon kislotasi sikliga) ham oraliq birikmalar yetkazib beradi.

Mitoxondriya membranasida oksaloatsetatni tashiydigan maxsus oqsil-tashuvchilar bo‘lmagani uchun, piruvatkarboksilaza reaksiyasida hosil bo‘lgan oksaloatsetat sitozolga chiqarilishidan avval mitoxondrial malatdegidrogenaza ta’sirida NADH ishtirokida qaytarilishi orqali malatga aylanishi kerak:

oksaloatsetat + NADH + H⁺ ⇌ L-malat + NAD⁺.

Bu reaksiyaning Gibbs erkin energiyasining standart o‘zgarishi ancha katta bo‘lsa-da, fiziologik sharoitda (xususan, oksaloatsetat kontsentratsiyasi juda past bo‘lgani uchun) ΔG ≈ 0 ga yaqin va reaksiyaning o‘zi qaytar (reversib) hisoblanadi. Mitoxondrial malatdegidrogenaza ham glyukoneogenezda, ham trikarboksilik kislotalar siklida ishtirok etib, reaksiyaning ham to‘g‘ri, ham teskari yo‘nalishini katalizlaydi. Oksaloatsetat ba’zan transaminatsiya orqali aspartatga aylantirilib, shundan keyin mitoxondriyadan sitozolga chiqarilishi ham mumkin.

Piruvatkarboksilaza ishining taxminiy mexanizmi: A — ATP-ga bog‘liq biotinning karboksillanishi; B — piruvatning transkarboksillanishi. Kofaktor biotin piruvatkarboksilaza bilan peptid bog‘ orqali lizin qoldig‘ining ε-aminoguruhi bilan kovalent bog‘langan bo‘lib, biotinil–fermentni hosil qiladi. Piruvatkarboksilaza reaksiyasi fermentning turli faol markazlarida ketadigan ikki bosqichda amalga oshadi. 1-faol markazda bikarbonat ioni ATP sarfi hisobiga CO₂ ga aylantiriladi. Shundan so‘ng CO₂ biotin bilan reaksiyaga kirishib, karboksibiotinil–fermentni hosil qiladi. Biotinil-lizin uchida CO₂ bog‘langan uzun bir “qo‘l”ni eslatadi. Bu “qo‘l” tebranib, CO₂ ni ferment yuzasidagi 2-faol markazga ko‘chiradi, u yerda CO₂ ajralib chiqadi va piruvat bilan reaksiyaga kirishib, oksaloatsetat hosil bo‘ladi hamda biotinil–ferment bo‘sh holatga qaytadi.

Malat ichki mitoxondrial membranadagi maxsus oqsil-tashuvchi orqali mitoxondriyadan chiqadi va sitozolda yana oksaloatsetatga oksidlanadi hamda sitozol NADH hosil bo‘ladi:

malat + NAD⁺ → oksaloatsetat + NADH + H⁺.

Shundan so‘ng oksaloatsetat fosfoenolpiruvatkarboksikinaza ta’sirida fosfoenolpiruvatga aylanadi. Bu Mg²⁺-ga bog‘liq reaksiyada fosforil guruh donori sifatida GTP ishtirok etadi:

oksaloatsetat + GTP ↔ fosfoenolpiruvat + CO₂ + GDP.

Hujayra sharoitida bu reaksiyaning o‘zi qaytar bo‘lishi mumkin; fosfoenolpiruvat hosil bo‘lishi GTP kabi boshqa yuqori energiyali fosfatli birikmaning gidrolizi bilan kompensatsiyalanadi.

Piruvatni FEP ga olib boradigan birinchi ikki “aylanma” bosqich uchun umumiy tenglama quyidagicha yozilishi mumkin:

piruvat + ATP + GTP + HCO₃⁻ → fosfoenolpiruvat + ADP + GDP + Pi + CO₂; ΔG°′ ≈ 0,9 kJ/mol.

Bu yerda bitta piruvat molekulasini fosfoenolpiruvatga fosforillash uchun ikkita yuqori energiyali fosfat ekvivalenti (biri ATP, ikkinchisi GTP dan) sarflanadi, ulardan har biri hujayra sharoitida taxminan 50 kJ/mol energiya beradi. Glikolizdagi tegishli bosqichda (FEP dan piruvat hosil bo‘lganda) esa faqat bitta ATP ADP dan sintez qilinadi.

Ikki bosqichli piruvat → FEP o‘zgarishining ΔG°′ qiymati 0,9 kJ/mol bo‘lsa-da, hujayra ichidagi metabolitlar kontsentratsiyasi hisobga olingan haqiqiy Gibbs energiyasi o‘zgarishi (ΔG) −25 kJ/mol atrofida bo‘ladi. Buning sababi — FEP boshqa reaksiyalarda juda tez ishlatilib yuborilishi, natijada uning kontsentratsiyasi doimo past bo‘lib qoladi. Shu sababli glyukoneogenez fermentlari orqali piruvatdan FEP hosil bo‘lishi hujayra sharoitida amalda qaytmas jarayondir.

Piruvatkarboksilaza reaksiyasida piruvatga qo‘shilgan CO₂, fosfoenolpiruvatkarboksikinaza reaksiyasida yana ajralib chiqadi. Bunday karboksillanish-dekarboksillanish zanjiri piruvatni “aktivlashtirish” usuli hisoblanadi: oksaloatsetatning dekarboksillanishi fosfoenolpiruvat hosil bo‘lishini energetik jihatdan qulaylashtiradi.

Sitozolda [NADH]/[NAD⁺] nisbati 8 × 10⁴ bo‘lib, bu mitoxondriyadagi shunga o‘xshash nisbatdan taxminan 10⁵ marta kichikdir. Sitozol NADH glitseraldegid-3-fosfatning 1,3-bisfosfoglitseratdan hosil bo‘lishida sarflanadi; shuning uchun erkin NADH bo‘lmasa, glyukozaning biosintezi sodir bo‘la olmaydi. Malatni mitoxondriyadan sitozolga tashish va u yerda oksaloatsetatga aylantirish, reduksion ekvivalentlarni (NADH shaklida) sitozolga samarali ko‘chirish imkonini beradi. Demak, piruvatdan FEP gacha bo‘lgan ushbu yo‘l glyukoneogenez davomida sitozolda sarflanadigan va hosil bo‘ladigan NADH o‘rtasida muhim muvozanatni ta’minlaydi.

Yuqorida aytilganidek, glyukoneogenez uchun faqat piruvat emas, balki laktat ham oldingi modda bo‘lishi mumkin. Bu yo‘l, masalan, eritrotsitlarda yoki anaerob sharoitdagi mushaklarda glikoliz natijasida hosil bo‘lgan laktatdan foydalanish imkonini beradi. Bu yo‘l ayniqsa yirik umurtqali hayvonlarda og‘ir jismoniy ishdan so‘ng muhim ahamiyatga ega. Gepatositlarning sitozolida laktatning piruvatga aylanishi NADH hosil bo‘lishiga olib keladi, shu sababli bu yerda reduksion ekvivalentlarni (malat ko‘rinishida) mitoxondriyadan tashishga ehtiyoj qolmaydi. Laktatdegidrogenaza reaksiyasida hosil bo‘lgan piruvat mitoxondriyaga tashilganidan keyin piruvatkarboksilaza ta’sirida oksaloatsetatga aylanadi. Biroq bu oksaloatsetat bevosita mitoxondrial izoferment — fosfoenolpiruvatkarboksikinaza ta’sirida FEP ga aylantiriladi va hosil bo‘lgan FEP mitoxondriyadan sitozolga chiqarilib, glyukoneogenezning keyingi bosqichlarida ishtirok etadi.

O‘simliklar va ba’zi bakteriyalarda piruvatdan to‘g‘ridan-to‘g‘ri FEP hosil qila oladigan ikki xil ferment topilgan. Ulardan biri Escherichia coli bakteriyasidagi fosfoenolpiruvatsintaza hisoblanadi. Bu ferment ishlaganda uning gistidin qoldig‘i ATP dan olingan pirofosfat guruhini bog‘laydi. So‘ng pirofosfat guruhi gidrolizlanib, fosfat ajraladi va ferment-His-P oraliq birikmasi hosil bo‘ladi. Bu oraliq birikma piruvat bilan reaksiyaga kirishib FEP hosil qiladi. Shunga o‘xshash mexanizm tropik donli o‘simliklarda birinchi marta tavsiflangan piruvat-fosfat-dikinaza uchun ham xos bo‘lib, u C4-fotosintezda muhim rol o‘ynaydi va Acetobacter jinsiga mansub bakteriyalarda glyukoneogenezda ham qatnashadi. Bu fermentning fosfoenolpiruvatsintazadan asosiy farqi shundaki, unda hujum qiluvchi zarracha suv emas, balki noorganik fosfatdir.

Fruktozo-1,6-bisfosfatdan fruktozo-6-fosfat hosil bo‘lishi

Glikolizda teskari yo‘nalishda glyukoneogenezga o‘ta olmaydigan ikkinchi reaksiyalar ketma-ketligi — bu fruktozo-6-fosfatning fosfofruktokinaza-1 orqali fosforillanib fruktozo-1,6-bisfosfatga aylanishidir. Bu reaksiyaning kuchli ekzergonikligi tufayli u hujayra sharoitida qaytmas sanaladi. Glyukoneogenezda esa fruktozo-1,6-bisfosfatdan fruktozo-6-fosfat hosil bo‘lishi boshqa ferment — Mg²⁺-ga bog‘liq fruktozo-1,6-bisfosfataza-1 (FBPaza-1) tomonidan katalizlanadi. U bu yerda fosforil guruhni ADP ga ko‘chirmaydi, balki birinchi uglerod atomidagi fosfatni gidroliz qiladi:

fruktozo-1,6-bisfosfat + H₂O → fruktozo-6-fosfat + Pi, ΔG°′ = −16,3 kJ/mol.

Fruktozo-1,6-bisfosfataza-1 dan tashqari, regulyator vazifalarni bajaruvchi fruktozo-1,6-bisfosfataza-2 ham mavjud.

Glyukozo-6-fosfatdan glyukoza hosil bo‘lishi

Uchinchi “aylanma” reaksiya glyukoneogenezning yakuniy bosqichi bo‘lib, glyukozo-6-fosfatning defosforillanishi natijasida erkin glyukoza hosil bo‘ladi. Agar bu teskari reaksiya geksokinaza tomonidan katalizlansa, glyukozo-6-fosfatdan fosforil guruh ADP ga ko‘chib ATP hosil bo‘lar edi, bu esa energiya jihatidan maqsadga muvofiq emas. Glyukozo-6-fosfataza katalizlaydigan reaksiya ATP sintezini o‘z ichiga olmaydi va oddiy fosfat efirining gidrolizi hisoblanadi:

glyukozo-6-fosfat + H₂O → glyukoza + Pi, ΔG°′ = −13,8 kJ/mol.

Bu Mg²⁺-ga bog‘liq ferment jigar hujayralaridagi endoplazmatik retikulum lümeniga qaragan tomonda, shuningdek buyrak va ingichka ichak epitelial hujayralarida uchraydi, ammo boshqa to‘qimalarda bo‘lmaydi. Shu sababli, bu boshqa to‘qimalar glyukozani qonga bevosita chiqarib bera olmaydi. Agar ularda ham glyukozo-6-fosfataza bo‘lganida, glikoliz uchun zarur bo‘lgan glyukozo-6-fosfat gidrolizga uchragan bo‘lardi. Jigar va buyraklarda glyukoneogenez natijasida hosil bo‘lgan yoki oziq-ovqatdan so‘rilgan glyukoza qon oqimi bilan, jumladan miya va mushaklar kabi to‘qimalarga yetkazib beriladi.

Energetika

Piruvatdan glyukoza hosil bo‘lishiga olib keluvchi glyukoneogenez biosintetik reaksiyalarining umumiy tenglamasi quyidagicha:

2 piruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H⁺ + 4 H₂O → glyukoza + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD⁺.

Bitta glyukoza molekulasi piruvatdan sintez qilinishi uchun 6 ta yuqori energiyali fosfat guruhi talab qilinadi: 4 tasi ATP dan, 2 tasi GTP dan olinadi. Bundan tashqari, ikki molekula 1,3-bisfosfoglitseratni qaytarish uchun 2 molekula NADH zarur. Buning evaziga glikoliz uchun atigi 2 molekula ATP kifoya qiladi. Shu sababli piruvatdan glyukozaning biosintezi energiya jihatidan juda “qimmat” jarayondir. Sarflanadigan energiyaning katta qismi glyukoneogenezning qaytmasligini ta’minlaydi.

Hujayra sharoitida glikoliz uchun Gibbs erkin energiyasi o‘zgarishining umumiy qiymati taxminan −63 kJ/mol, glyukoneogenez uchun esa −16 kJ/mol atrofidadir. Demak, hujayrada ham glikoliz, ham glyukoneogenez amalda qaytmas jarayonlar hisoblanadi.

Glyukozaning boshqa oldingi moddalari

Yuqorida bayon etilgan glyukoza biosintezi yo‘li nafaqat piruvatdan, balki trikarboksilik kislotalar siklining 4, 5 va 6 uglerodli oraliq mahsulotlaridan ham glyukoza hosil bo‘lishini qamrab oladi. Sitr at, izositr at, α-ketoglutarat, suksinil-KoA, suksinat, fumarat va malat — barchasi oksaloatsetatga qadar oksidlanishi mumkin bo‘lgan TKS oraliq mahsulotlaridir. Ko‘pgina aminokislotalarning barcha yoki ayrim uglerod atomlari piruvatga yoki TKS oraliq birikmalariga parchalanishi mumkin. Shu bois bu aminokislotalar glyukozaga aylantirilishi mumkin bo‘ladi va ular glyukogen aminokislotalar deb ataladi.

Alanin va glutamin — aminoguruhlarni boshqa to‘qimalardan jigarga tashuvchi eng muhim molekulalar bo‘lib, sutemizuvchilarda ayniqsa muhim glyukogen aminokislotalardir. Bu aminokislotalar jigar mitoxondriyasida aminoguruhlarini berganidan so‘ng, ularning uglerod skeletlari (mos ravishda piruvat va α-ketoglutarat) glyukoneogenez yo‘liga kiradi. Aminokislotalar mushaklar va biriktiruvchi to‘qima oqsillari parchalanishi natijasida hosil bo‘ladi; ularning glyukoneogenezga qo‘shilishi uzoq muddatli ochlik yoki davomli jismoniy zo‘riqish sharoitida sodir bo‘ladi.

O‘simliklar, xamirturushlar va ko‘plab bakteriyalarda yog‘ kislotalaridan uglevodlar hosil qilishga imkon beradigan yo‘l — glioksilat sikli mavjud. Hayvonlarda bu siklning kalit fermentlari bo‘lmagani va piruvatdegidrogenaza reaksiyasi qaytmas bo‘lgani sababli, ular atsetil-KoAdan piruvat hosil qila olmaydi, demak yog‘ kislotalaridan (va shunga muvofiq lipidlardan) uglevod sintez qila olmaydi. Shunga qaramay, hayvonlar yog‘larning parchalanishi natijasida hosil bo‘ladigan oz miqdordagi glitserolni glyukoneogenez uchun ishlata oladi. Bunda glitserol avval glitserolkinaza ta’sirida fosforillanadi, so‘ng markaziy uglerod atomining oksidlanishi natijasida dihidroksiatsetonfosfat hosil bo‘ladi; u glyukoneogenezning oraliq birikmasi hisoblanadi.

Glyserolfosfat a dipotsitlarda yog‘lar (trigliseridlar) sintezida zarur oraliq mahsulotdir, ammo bu hujayralarda glitserolkinaza bo‘lmagani uchun glitserolni fosforillay olmaydi. Buning o‘rniga a dipotsitlar glyseroneogenez deb ataluvchi qisqartirilgan glyukoneogenez shaklini amalga oshiradi: piruvat glyukoneogenezning dastlabki reaksiyalari orqali dihidroksiatsetonfosfatga aylantiriladi va undan keyin qaytarilish orqali glyserolfosfat hosil bo‘ladi.

Boshqarilish (regulyatsiya)

Agar glikoliz va glyukoneogenez bir vaqtda va yuqori tezlikda kechganida, natijada ATP behuda sarflanib, faqat issiqlik hosil bo‘lgan bo‘lardi. Masalan, fosfofruktokinaza-1 va fruktozo-1,6-bisfosfataza-1 quyidagi qarama-qarshi reaksiyalarni katalizlaydi:

ATP + fruktozo-6-fosfat → ADP + fruktozo-1,6-bisfosfat (PFK-1)
fruktozo-1,6-bisfosfat + H₂O → fruktozo-6-fosfat + Pi (FBPaza-1).

Bu ikki reaksiyaning yig‘indisi:

ATP + H₂O → ADP + Pi + issiqlik.

Ushbu ikkala fermentativ reaksiya, shuningdek, ikkala yo‘lning boshqa bir qator bosqichlari allosterik va kovalent modifikatsiyalar orqali boshqariladi. Glikoliz va glyukoneogenez o‘zaro retsiprok tartibda regulyatsiya qilinadi, ya’ni glikolizdan o‘tayotgan glyukoza oqimi oshsa, glyukoneogenez orqali o‘tayotgan piruvat oqimi kamayadi va aksincha.

Masalan, FBPaza-1 allosterik tarzda AMP bilan qat’iy tormozlanadi. Hujayradagi ATP zaxiralari kam, AMP esa yuqori bo‘lganda ATP-ga bog‘liq glyukoza sintezi to‘xtaydi, glikolizdagi tegishli reaksiyani katalizlaydigan PFK-1 esa aksincha, AMP tomonidan faollashtiriladi. PFK-1 fruktozo-2,6-bisfosfat bilan faollashtirilsa, bu modda FBPaza-1 ga teskari ta’sir ko‘rsatadi: uning substratlarga bo‘lgan affinitetini pasaytirib, glyukoneogenezni sekinlashtiradi.

Transkripsion omillar va glyukoneogenez

Piruvatdan glyukozaga o‘tish yo‘lida piruvatning mitoxondriyadagi keyingi taqdiri — u piruvatdegidrogenaza kompleksi ta’sirida atsetil-KoA ga aylanadimi va trikarboksilik kislotalar sikliga kiradimi yoki piruvatkarboksilaza ta’sirida oksaloatsetatga aylanib glyukoneogenezni boshlaydimi — birinchi nazorat nuqtasini tashkil etadi.

Agar energiya manbai sifatida yog‘ kislotalari mavjud bo‘lsa, ularning mitoxondriyadagi parchalanishi natijasida atsetil-KoA hosil bo‘ladi va bu glukozaning keyingi oksidlanishiga ehtiyoj yo‘qligini bildiruvchi signal vazifasini bajaradi. Atsetil-KoA piruvatkarboksilaza uchun ijobiy allosterik modulyator, piruvatdegidrogenaza kompleksi uchun esa manfiy modulyator bo‘lib xizmat qiladi; u piruvatdegidrogenazani inaktivlaydigan proteinkinazani faollashtirish orqali o‘z ta’sirini amalga oshiradi.

Hujayraning energetik ehtiyojlari qondirilganda, oksidlovchi fosforillanish sekinlashadi, NADH kontsentratsiyasi NAD⁺ ga nisbatan ortadi, trikarboksilik kislotalar sikli tormozlanadi va atsetil-KoA to‘planadi. Atsetil-KoA ning yuqori kontsentratsiyasi piruvatdegidrogenaza kompleksini tormozlaydi, shu tariqa piruvatdan atsetil-KoA hosil bo‘lishini sekinlashtiradi va piruvatkarboksilaza faollashuvi orqali glyukoneogenezni rag‘batlantiradi; natijada ortiqcha piruvat oksaloatsetatga (va keyinchalik glyukozaga) aylantiriladi.

Hosil bo‘lgan oksaloatsetat fosfoenolpiruvatkarboksikinaza ta’sirida fosfoenolpiruvatga aylanadi. Sutemizuvchilarda bu muhim glyukoneogenez fermenti ratsion va gormonal signallar ta’sirida uning sintezi va parchalanish darajasida boshqariladi. Uning promotorida kamida 15 ta yoki undan ortiq regulyator elementlar bor bo‘lib, ular kamida 12 ta ma’lum transkripsion omil tomonidan tan olinadi; bundan tashqari, hali tavsiflanmagan ko‘plab omillar ham ishtirok etishi taxmin qilinadi.

Och qolish yoki qondagi glyukagon darajasining yuqori bo‘lishi bu ferment transkripsiyasini oshiradi va uning mRNK sini barqarorlashtiradi. Glyukagon ta’siri cAMP (cyclic AMP) darajasining ortishi bilan bog‘liq bo‘lib, bu o‘z navbatida CREB (cyclic AMP response element-binding protein) transkripsion omili orqali glyukozo-6-fosfataza va fosfoenolpiruvatkarboksikinaza genlari ekspressiyasini kuchaytiradi. Insulin yoki qondagi glyukozaning yuqori darajasi esa aksincha, bu jarayonlarni susaytiradi. Odatda oziqlanish va gormonlar kabi tashqi signallar bilan chaqiriladigan bu o‘zgarishlar bir necha daqiqadan bir necha soatgacha davom etishi mumkin.

Insulin glyukozo-6-fosfataza va fruktozo-1,6-bisfosfataza genlarining ekspressiyasini ham sekinlashtiradi. Glyukoneogenez fermentlari genlari ekspressiyasini boshqaruvchi yana bir muhim transkripsion omil FOXO1 (forkhead box O1) hisoblanadi. Insulin proteinkinaza B ni faollashtiradi, u esa sitozolda joylashgan FOXO1 ni fosforillaydi. Fosforillangan FOXO1 ga ubikvitin birikadi va FOXO1 proteasomada parchalanadi. Fosforillanmagan yoki defosforillangan FOXO1 esa yadroga kirib, DNK dagi tegishli regulyator element bilan bog‘lanishi va fosfoenolpiruvatkarboksikinaza hamda glyukozo-6-fosfataza genlarining transkripsiyasini boshlashi mumkin. Glyukagon proteinkinaza B tomonidan FOXO1 ning fosforillanishiga to‘sqinlik qiladi.

Klinik ahamiyati

Laktat glyukoneogenez substrati sifatida yetarli darajada ishlatilmasa (masalan, glyukoneogenez fermentlaridagi nuqsonlar tufayli), qondagi laktat kontsentratsiyasi oshadi, bu esa qondagi pH ning pasayishiga va laktatatsidoz rivojlanishiga olib keladi. Qisqa muddatli laktatatsidoz sog‘lom odamlarda ham intensiv mushak faoliyati paytida uchrashi mumkin; bu holat o‘pkalarning giperventilyatsiyasi va karbonat angidridning tezroq chiqarilishi orqali kompensatsiyalanadi.

Glyukoneogenezga etanol ham sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Etanol katabolizmi natijasida NADH miqdori ortadi, bu esa laktatdegidrogenaza reaksiyasida muvozanatni laktat hosil bo‘lishi tomonga siljitadi, piruvat hosil bo‘lishini kamaytiradi va glyukoneogenezni sekinlashtiradi.