Epigenetika — genetikaning bir bo‘limi. Epigenetika hujayralar o‘sishi va bo‘linishi (epigenetik meros) davomida genlar faolligining nasldan-naslga o‘tuvchi o‘zgarishlarini o‘rganadi; bu — DNK nukleotidlar ketma-ketligini o‘zgartirmaydigan, biroq oqsil sintezini (gen ifodalanishini) o‘zgartiradigan mexanizmlar tufayli yuzaga keladigan holatlardir. Epigenetik o‘zgarishlar somatik hujayralarning bir qator mitotik bo‘linishlarida saqlanadi, shuningdek keyingi avlodlarga ham o‘tishi mumkin. Oqsil sintezi (genetik ketma-ketliklar faolligi) regulyatorlari — DNKning metillanishi/demetillanishi, gistonlarning atsetillanishi/deatsetillanishi, transkripsion omillarning fosforillanishi/defosforillanishi va boshqa hujayra ichki mexanizmlaridir.
Epigenetik mexanizmlar
Epigenom — genlar faolligini boshqaradigan, ammo DNKning birlamchi tuzilishini o‘zgartirmaydigan molekulyar belgilar majmui.
Epigenetika doirasida paramutatsiya, genetik “bukmarking”, genomik imprinting, X-xromosomaning inaktivatsiyasi, pozitsiya effekti, onalik (maternal) effektlar, reprogramming va gen ifodalanishini boshqaruvchi boshqa mexanizmlar o‘rganiladi. 2011 yilda mRNK metillanishi diabetga moyillikda rol o‘ynashi ko‘rsatilgan va bu yo‘nalish RNK-epigenetika deb ataluvchi yangi tarmoqka zamin yaratgan.
Epigenetik tadqiqotlarda molekulyar biologiyaning keng usullari qo‘llanadi: xromatin immunopretsipitatsiyasi (turli ChIP-on-chip va ChIP-seq modifikatsiyalari), in situ gibridizatsiya, metillanishga sezgir restriktazalar, DamID (DNK-adenin-metiltransferaza yordamida aniqlash), bisulfit ketma-ketlashtirish va b. Shuningdek, bioinformatika (kompyuter epigenetikasi)ning ahamiyati ortib bormoqda.
Misollar
Eukariotlarda epigenetik o‘zgarishlarning klassik namunasi — hujayra differensiallanishi. Morfogenez vaqtida plyuripotent ildiz hujayralar embrionning turli polipotent liniyalarini hosil qiladi va ular to‘liq differensiallangan hujayralarga aylanadi (neyronlar, mushak hujayralari, epiteliy, tomirlar va h.k.). Ketma-ket bo‘linishlar jarayonida ayrim genlar aktivlanadi, boshqalari esa epigenetik mexanizmlar yordamida ingibirlanadi.
Yana bir misol — dala sichqonlarida kuzatiladi: kuzda (sovuqdan oldin) ular bahorga nisbatan uzun va zichroq jun bilan tug‘iladi, garchi intrauterin sharoitlar o‘xshash bo‘lsa ham. Tadqiqotlar jun uzunlashishini boshlovchi epigenetik o‘zgarishlar qonga tushadigan melatonin konsentratsiyasi gradiyenti o‘zgarishi bilan bog‘liqligini ko‘rsatdi (bahorda pasayadi, kuzda ortadi). Shunday qilib, epigenetik moslashuv (jun uzunlashishi) sovuqdan avval induksiya qilinadi.
Epigenetika allergiya ko‘payishida ham, shuningdek burun bo‘shlig‘i, ichak va teri mikrobiomlari tarkibida muhim rol o‘ynaydi.
Atamaning kelib chiqishi
“Epigenetika” (shuningdek “epigenetik landshaft”) termini “genetika” va aristotelcha “epigenez” so‘zlaridan hosil qilingan. “Xromosomalarning epigenetik o‘zgarishlari” g‘oyasini rus biologi Nikolay Konstantinovich Koltsov ilgari surgan; u buni genom metillanishi haqidagi 1915 yilgi erta g‘oyasi bilan mustahkamlagan. Hodisani tajribada I.A. Rapoport modellashtirgan (1941). Terminni mashhur qilgan ingliz biologi Konrad Uoddington. Psixolog Erik Erikson ham “epigenetika” atamasini psixosotsial rivojlanish nazariyasida ishlatgan, ammo bu biologik terminologiya bilan bevosita bog‘liq emas.
Ta’riflar
1930–1940-yillarda atama ilmiy muomalaga kirgan davrda genlarning fizik tabiati to‘liq ma’lum emas edi; shuning uchun u, genlar fenotipni shakllantirishda atrof-muhit bilan qanday o‘zaro ta’sirlashishi mumkinligini tushuntiruvchi kontseptual model sifatida qo‘llanilgan.
Robin Hollidey epigenetikani “organizm rivojlanishida genlar faolligining vaqt va makondagi nazorat mexanizmlarini o‘rganish” deb tariflagan. Demak, “epigenetika” DNK ketma-ketligining o‘zidan tashqari, organizm rivojiga ta’sir qiluvchi ichki omillarni ifodalaydi.
Hozirgi ilmiy nutqda atama torroq ma’noda ishlatiladi: yunoncha epi- prefiksi “ustidan/qo‘shimcha ravishda” degani; epigenetik omillar merosiy genetik omillarga qo‘shimcha yoki ular bilan birga ta’sir qiladi.
Eng ko‘p qo‘llanadigan zamonaviy ta’rifni Artur D. Riggs 1990-yillarda bergan: “DNK ketma-ketligidagi o‘zgarishlar bilan tushuntirib bo‘lmaydigan, gen funksiyalarining mitotik va/yoki meyotik tarzda meros bo‘ladigan o‘zgarishlarini o‘rganish”.
“Genetika” so‘ziga o‘xshashligi sabab ko‘plab analogiyalar paydo bo‘lgan: epigenom — “genom”ga o‘xshash ravishda, hujayraning umumiy epigenetik holatini bildiradi; “genetik kod” metaforasiga mos ravishda epigenetik kod — turli hujayralarda turfa fenotiplarni hosil qiladigan epigenetik belgilarning to‘plamidir. “Epimutatsiya” — normal epigenomni tasodifiy omillar o‘zgartirishi va bu holat bir necha hujayra avlodlarida saqlanishini anglatadi.
Epigenetikaning molekulyar asoslari
Epigenetikaning molekulyar asoslari murakkab bo‘lib, DNKning birlamchi tuzilishini emas, balki muayyan genlar faolligini o‘zgartiradi. Shu bois, ko‘p hujayrali organizmning differensiallangan hujayralarida faqat o‘ziga xos faoliyat uchun zarur genlar ifodalanadi. Epigenetik o‘zgarishlarning o‘ziga xos xususiyati — ular hujayra bo‘linishida saqlanadi. Ko‘pchilik epigenetik o‘zgarishlar bir organizm hayoti davomida namoyon bo‘ladi; biroq ba’zida gametadagi (spermatozoid yoki tuxum hujayra) o‘zgarishlar keyingi avlodlarga ham o‘tishi mumkin.
DNK metillanishi
Eng yaxshi o‘rganilgan epigenetik mexanizm — DNKdagi sitazin asoslarining metillanishi. Jarayon CpG dinukleotidi tarkibidagi sitazinning halqa C5 pozitsiyasiga metil guruhi qo‘shilishi bilan kechadi. Metillanish asosan eukariotlarga xos; odamlarda genom DNKning taxminan 1 % qismi metillangan. DNK metillanishini DNMT1, DNMT3A, DNMT3B (DNK-metiltransferazalar) fermentlari amalga oshiradi: DNMT3A/3B erta rivojlanishda de novo metillanish profilini shakllantiradi, DNMT1 esa keyinchalik uni qo‘llab-quvvatlaydi. DNMT1 “yarim-metillangan” saytda (ikkita zanjirdan birida metillangan bo‘lsa) qarama-qarshi zanjirdagi mos sitazinni ham metillaydi. Metillanishning vazifasi — genni faollashtirish/yoki o‘chirish; ko‘pincha promotor hududining metillanishi gen faoliyatini bostiradi. Hatto metillanish darajasidagi kichik o‘zgarishlar ham gen ifodalanishiga sezilarli ta’sir ko‘rsatishi mumkin.
Giston modifikatsiyalari
Gistonlardagi aminokislotalar butun oqsil bo‘ylab modifikatsiyaga uchrashi mumkin, biroq N-dumlar ko‘proq modifikatsiyalanadi. Modifikatsiyalarga fosforillanish, ubikvitinatsiya, atsetillanish, metillanish, sumoilanish, shuningdek β-gidroksibutirilanish kiradi (so‘nggisi metabolizmni genlar transkripsiyasi bilan bog‘lovchi epigenetik marker). Eng ko‘p o‘rganilgani — atsetillanish: masalan, giston H3 ning K14 va K9 lizini atsetillanishi (H3K14ac, H3K9ac) shu xromosoma hududida transkripsion faollik bilan korrelyatsiya qiladi. Sababi — lizinning musbat zaryadi neytrallanib, DNKdagi manfiy fosfat guruhlari bilan bog‘lanish susayadi, natijada gistonlar DNKdan ajralib, “yalang‘och” DNKga SWI/SNF kompleksi va boshqa transkripsion omillar qo‘na oladi va transkripsiyani ishga tushiradi (bu “cis” modeli).
Gistonlar o‘z modifikatsiyalangan holatini saqlab, replikatsiyadan keyin DNKga bog‘lanadigan yangi gistonlar uchun shablon bo‘lib xizmat qilishi mumkin.
Xromatinni qayta tuzish (remodellashtirish)
Epigenetik omillar hujayra/organizm fenotipini o‘zgartirib, genlar ifodalanishiga bir necha darajada ta’sir qiladi. Shunday mexanizmlardan biri — xromatin remodellashtirilishi. Xromatin — DNK va asosan giston oqsillar kompleksi; gistonlar DNKni o‘rab turuvchi nukleosomani hosil qiladi va yadro ichida DNKni kompaktlashtiradi. Genomning faol uchastkalarida nukleosomalar zichligi va gistonlarning DNKga bo‘lgan srodligi gen ifodalanishi intensivligini belgilaydi. Nukleosomasiz holat “ochiq xromatin” deyiladi. Remodellashtirish — nukleosomalar zichligi va giston-DNK srodligini faol o‘zgartirish jarayonidir.
Prionlar
Prion oqsillar g‘ayrioddiy uch o‘lchamli tuzilishga ega bo‘lib, o‘ziga o‘xshash normal oqsillarni konformatsiyasini o‘zgartirish orqali prion holatiga o‘tkazishi mumkin. Odatda prion holati oqsildagi α-spirallarning β-qatlamlarga o‘tishi bilan tavsiflanadi. Prionlar — ko‘payishi nuklein kislotalarsiz kechadigan yagona infeksion agentlar; ular oqsildan oqsilga axborot uzatishning hozircha ma’lum yagona yo‘lini amalga oshiradi.
Struktural meros tizimlari
Tetrahymena va Paramecium kabi genetik jihatdan bir xil infuzoriyalarda hujayra yuzasidagi kiprikchalar qatorlari tashkiliy naqshlarining meros bo‘lishi ko‘rsatilgan: tajriba yo‘li bilan o‘zgartirilgan naqsh qiz hujayralarga o‘tadi. Mavjud strukturalarning o‘zi yangi strukturalar uchun shablon bo‘lib xizmat qilishi ehtimoli bor. Mexanizmlar aniq emas, ammo ko‘p hujayrali organizmlarda ham shunday struktural meros tizimlari mavjud bo‘lishi mumkin.
MikroRNK
So‘nggi vaqtlarda kichik kodlamaydigan RNKlar — miRNKning genetik faollikni boshqarishdagi roli keng o‘rganilmoqda. MikroRNKlar maqsad mRNKning 3′-nontarjimaviy (3′-UTR) hududiga komplimentar bog‘lanib, mRNKning barqarorligi va translyatsiyasini o‘zgartiradi.
Ahamiyati
Epigenetik meros somatik hujayralarda ko‘p hujayrali organizm rivojlanishida hal qiluvchi ahamiyatga ega. Barcha hujayralar genomi deyarli bir xil bo‘lsa-da, organizm turli differensiallangan hujayralardan iborat va ular atrof-muhit signallarini turlicha qabul qiladi hamda turli vazifalarni bajaradi. Aynan epigenetik omillar “hujayra xotirasi”ni ta’minlaydi.
Tibbiyotda
Genetik hamda epigenetik hodisalar inson sog‘lig‘iga sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Genlarning metillanishi buzilishi, shuningdek genomik imprintingga uchragan genning gemizigotligi tufayli yuzaga keladigan bir qator kasalliklar ma’lum. Bunday kasalliklarni epigenomga ta’sir etib, buzilishlarni tuzatishga qaratilgan epigenetik terapiya ishlab chiqilmoqda. Ko‘plab organizmlarda gistonlarning atsetillanishi/deatsetillanishi faolligi bilan umr davomiyligi o‘rtasida bog‘liqlik ko‘rsatilgan; ehtimol, odamlar umriga ham ta’sir qiladi.
Evolyutsiyada
Epigenetika odatda somatik hujayra xotirasi kontekstida ko‘riladi, ammo transgeneratsion epigenetik effektlar ham mavjud: bunda o‘zgarishlar avlodlarga o‘tadi. Mutatsiyalardan farqli ravishda, epigenetik o‘zgarishlar qaytar va ehtimol yo‘naltirilgan (adaptiv) bo‘lishi mumkin. Ularning ko‘pi bir necha avlodda so‘nib ketadi, shu sababli ular ko‘pincha vaqtinchalik moslashuvlar hisoblanadi. Ayrim hollarda epigenetikaning muayyan genda mutatsiya chastotasiga ta’siri ham muhokama qilinadi. Masalan, APOBEC/AID oilasiga mansub sitozin-deaminaz oqsillari genetik hamda epigenetik merosda o‘xshash molekulyar mexanizmlar orqali ishtirok etadi. Ko‘plab organizmlarda 100 dan ortiq transgeneratsion epigenetik hodisalar qayd etilgan.
Insonda epigenetik effektlar
Genomik imprinting va bog‘liq kasalliklar
Ba’zi inson kasalliklari genomik imprinting bilan bog‘liq — bunda gen allellari qaysi ota-onadan meros bo‘lgani (otalik/onalik)ga qarab turli metillanish profillariga ega bo‘ladi. Eng mashhur misollar — Angelmanning sindromi va Prader—Villi sindromi; ikkala holatda ham 15q mintaqasidagi qisman deletsiyalar sabab bo‘ladi, bu hududda imprinting mavjud.
Transgeneratsion epigenetik effektlar
Markus Pembrey va hammualliflar XIX asr Shvetsiyasida ocharchilikka uchragan erkaklarning nevoralari (lekin nevaralari-qizlari emas) yurak-qon tomir kasalliklariga kamroq moyil, biroq diabetga ko‘proq moyilligini aniqlagan; bu epigenetik merosning mumkin bo‘lgan namunasi sifatida ko‘riladi.
Saraton va rivojlanish buzilishlari
Ko‘plab moddalar epigenetik kanserogen xususiyatga ega: ular mutagen ta’sir ko‘rsatmasdan ham o‘sma chastotasini oshirishi mumkin (masalan, dietilstilbestrol, arsenit, geksaxlorbenzol, nikel birikmalari). Ayrim teratogenlar (xususan, dietilstilbestrol) homilaga epigenetik darajada xos ta’sir ko‘rsatadi. Gistonlarning atsetillanishi va DNK metillanishidagi o‘zgarishlar turli genlar faolligini o‘zgartirish orqali prostata saratoni rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Saratonda gen faolligiga ovqatlanish va turmush tarzi ham ta’sir ko‘rsatadi.
Epigenom va qarish
So‘nggi yillarda epigenetik jarayonlar hayotning kech bosqichlarida katta rol o‘ynashi haqida ko‘plab dalillar to‘plandi. Xususan, qarishda metillanish profillarida keng ko‘lamli o‘zgarishlar yuz beradi; bu jarayonlar genetik nazorat ostida bo‘lishi mumkin. Odatda eng yuqori metillangan sitozinlar embrionlar yoki yangi tug‘ilgan hayvonlar DNKsidagi kuzatiladi va bu miqdor yosh o‘tishi bilan kamayadi. Shunga o‘xshash global demetillanish laboratoriyada o‘stirilgan sichqon, xomyak va inson limfotsitlarida ham qayd etilgan; bu tizimli bo‘lsada, to‘qima- va gen-spesifik bo‘lishi mumkin. Masalan, Tra va hammualliflar (2002) yangi tug‘ilganlar va o‘rta/katta yoshli odamlarning periferik qondan ajratilgan T-limfotsitlarida 2000 dan ortiq lokusni solishtirib, 23 lokusda yosh bilan gipermetillanish, 6 tasida gipometillanish sodir bo‘lishini ko‘rsatgan; o‘xshash o‘zgarishlar oshqozon osti bezi, o‘pka va qizilo‘ngach to‘qimalarida ham aniqlangan. Gutchinson—Gilford progeriyasida yaqqol epigenetik buzilishlar kuzatiladi.
Yosh bilan demetillanish DNK metillanishi bilan odatda bostiriladigan harakatchan genetik elementlar (MGE)ning aktivatsiyasi hisobiga xromosomal qayta tuzilishlarga olib kelishi mumkin. Umuman, yosh o‘tishi bilan global metillanish pasayishi ko‘plab murakkab kasalliklarning sababi bo‘lishi ehtimoli bor. Bunga parallel ravishda xromatin kondensatsiyasi (geteroxromatinlashuv) kuchayib, genetik faollik pasayadi; bunday yoshga bog‘liq epigenetik o‘zgarishlar jins hujayralarida ham ko‘rsatilgan va yo‘nalishi ko‘pincha gen-spesifik bo‘ladi.
DNK metillanishining ahamiyatini isbotlovchi muhim yutuq — epigenetik soatlarning ishlab chiqilishi; ular yordamida organizmning biologik yoshini fiziologik ko‘rsatkichlardan mustaqil ravishda juda aniq baholash va undagi patologik o‘zgarishlarni aniqlash mumkin bo‘ldi.
